近日，中國科學院廣州生物醫藥與健康研究院（以下簡稱“廣州健康院”）聯合廣州國家實驗室，在Science Advances上發表了題為“SARS-related coronavirus S-protein structures reveal synergistic RBM interactions underpinning high-affinity human ACE2 binding”的研究論文。研究報道了多個蝙蝠SARS樣冠狀病毒（SARS-related coronavirus,SARSr-CoV）刺突蛋白（S蛋白）的結構特征，并揭示SARSr-CoVS蛋白與人ACE2受體的高親和力結合源于S蛋白受體結合區域多位點的協同相互作用。

非典（SARS-CoV）和新冠（SARS-CoV-2）病毒的爆發對公共衛生構成了巨大挑戰。目前，在蝙蝠體內已檢測到多種SARSr-CoV，它們與SARS-CoV和SARS-CoV-2同屬冠狀病毒科沙貝病毒亞屬。沙貝病毒的跨物種傳播風險，可能對公共衛生安全構成威脅。SARS-CoV和SARS-CoV-2均高親和力結合人ACE2，而許多蝙蝠SARSr-CoVS蛋白結合人ACE2受體的親和力較弱，甚至完全不結合。例如，蝙蝠SARSr-CoVBtKY72僅能結合特定蝙蝠ACE2受體，而無法與人ACE2結合。然而，尚不清楚這些不結合或弱結合人ACE2的病毒是否有可能通過受體結合轉換獲得對人ACE2的高親和力。這一問題的解答對評估蝙蝠SARSr-CoV的跨物種傳播潛力至關重要。

研究人員解析了來自不同地域的8株SARSr-CoV毒株的S蛋白冷凍電鏡結構。研究結果顯示，這8個S蛋白均呈現非常緊致的“鎖定型”融合前構象，這與SARS-CoV和SARS-CoV-2的S蛋白在受體結合域（receptor binding domain, RBD）內呈現“打開-關閉”狀態動態切換的多構象特征形成鮮明對比。基于這8個S蛋白的結構，研究人員分類出3種具有不同結構和受體結合特征的RBD類型。

將解析的蝙蝠SARSr-CoV BtKY72 RBD與蝙蝠ACE2的復合物結構，與已報道的新冠病毒和非典病毒RBD與人ACE2的復合物結構進行比較，研究人員鑒定了BtKY72 RBD上四個ACE2受體結合的關鍵功能區域（大環、片層、錨定環和小環）。通過分子互作實驗發現，該四個功能區域在受體結合過程中表現出顯著的協同效應：單一功能區域的有利相互作用只能有限增強人ACE2受體結合，但3-4個ACE2結合功能區域同時具有有利相互作用時，BtKY72病毒的S蛋白可獲得與SARS-CoV和SARS-CoV-2相當的人ACE2受體高親和力。

綜上所述，本研究首次揭示了沙貝病毒表面刺突蛋白高親和力結合人受體蛋白ACE2的機制。研究還發現，很大部分蝙蝠SARSr-CoV RBD中ACE2受體結合關鍵功能區域有部分缺失，導致這些病毒獲得人ACE2高親和力具有一定的遺傳屏障。該研究結果將有助于早期識別潛在的高風險病毒，預防病毒溢出風險。