華法林小傳：

（芐丙酮香豆素 ，Warfarin）是一種口服抗凝藥物，也稱為“血液稀釋劑”。它通過抑制依賴維生素K 的凝血因子活化，抑制新的血栓形成，以及防止已有血栓的擴大和延展，抑制在陳舊性血栓的基礎上形成新的血栓。同時抑制血栓脫落和栓塞的發生，有利于已經形成的血栓的清除。

（由于天然的雙香豆素的分離以及這種衍生物的研制是 Wisconsin Alumni Research Foundation（WARF）這個基金會資助的，所以這個強效的老鼠藥被稱為 Warfarin（華法林）。）

華法林具有作用時間長、服用方便、副作用相對小、價格低廉等優點，被廣泛應用于人工心臟瓣膜置換術 后、房顫 、腦卒中再發、深靜脈血栓和肺栓塞、糖尿病腎病(DN)、心肌梗死的長期抗凝治療和預防。

在口服抗凝治療中具有無可替代的地位。

不同廠家的華法林規格和片劑的顏色不同，進口華法林（芬蘭奧利安）每片3mg，顏色是藍色的，而國產華法林（齊魯制藥、上海信誼）每片2.5mg，顏色是白色的。請盡量服用同一廠家藥品，如果更換，切忌“劑量”一致而不是“片數”一致。

隨著新型口服抗凝藥的臨床使用，霸主地位雖然受到了挑戰，但是一些瓣膜病患者仍是首選抗凝的藥物。

引言：大家都知道大名鼎鼎的華法林，但是你知道華法林最開始別名叫「滅鼠靈」嗎？作為老鼠毒藥的華法林是怎么在如今成為抗凝治療的基礎藥物的呢？今天，咱們就來看看華法林的傳奇藥生吧！

華法林的發現

甜三葉草問題

華法林是世界上使用最廣泛的抗凝劑。在英國，據估計，至少有1%的人口和8%的80歲以上的人定期服用它（Pirmohamed，2006）。它被發現的迷人故事開始于20世紀20年代加拿大的大草原和美國的北方平原。

這些地區以前健康的牛開始死于內出血，沒有明顯的誘因。鑒于畜牧業是這些地區最重要的產業之一，而且大多數北美人已經在大蕭條中遭受了嚴重的經濟損失，這對農民的生計是一個毀滅性的打擊。

由于明顯缺乏可識別的致病原因或營養缺乏導致出血，因此對牲畜的飲食提出了質疑。牛和羊吃甜三葉草干草（Melilotus alba and Melilotus officinalis）

當這些地區的氣候潮濕時，出血的發生率最高，因此干草潮濕。這些潮濕的干草被霉菌感染，如黑青霉和詹氏青霉，這些霉菌似乎是牛疾病過程中不可或缺的部分（斯科菲爾德，1924年;羅德里克，1929年，1931年）。

正如Duxbury和Poller在其關于華法林的評論文章中指出的那樣，如果這些干草在儲存過程中變質，通常會被丟棄，但在20世紀20年代的經濟困難中，很少有農民能夠為他們的牛購買補充飼料，因此發霉的干草被用來喂養它們（Duxbury和Poller，2001年）。

由此產生的出血性疾病，被稱為“甜三葉草病”，在攝入后15天內變得明顯，并在30-50天內殺死動物（Duxbury和Poller，2001年）。

當地的兩位獸醫斯科菲爾德和羅德里克已經證明，如果把發霉的干草移走，或者給流血的動物輸入新鮮的血液，草三葉草病可能是可逆的（斯科菲爾德，1924年;羅德里克，1929年）。對當地農民的建議是，他們應該避免用發霉的甜三葉草干草喂牛。Roderick指出，獲得性凝血障礙是由他所謂的“血漿凝血酶原缺陷”引起的（Roderick，1929）。

口服抗凝血劑的分離

在甜三葉草病最初爆發十年后，威斯康星州的一位年輕農民埃德卡爾森(Ed Carlson)因內出血而失去了許多他珍貴的奶牛和公牛，他束手無策。像許多當地農民一樣，他不相信甜三葉草病的理論。

畢竟，他們世世代代都用干草喂養奶牛，沒有產生任何不良影響。一個冬天的一天，他冒著暴風雪，卡車后座上有一頭死牛，行駛了200英里，來到當地的農業實驗站，調查員KarlLink和他的高年級學生 斯科菲爾德（ Karl Link and his senior student Wilhelm Schoeffel ） 正在那里工作。

卡爾森拿著一罐未凝結的血液進入了林克的辦公室(他在大樓里發現的唯一一個敞開的辦公室)。盡管林克顯然表示同情，但他所能建議的只是避免發霉的干草和輸血的可能性，就像斯科菲爾德和羅德里克幾年前所證明的那樣。

KarlLink(下圖)在一個月前才對甜三葉草問題感興趣。盡管如此，Carlson似乎確實來對地方了。那天晚上，斯科菲爾德對血液進行了實驗，正如達克斯伯里和波勒所評論的那樣，“躺在林克實驗室地板上的那罐未凝固的血液將改變歷史的進程，而林克幾乎不知道會有什么長期影響”(達克斯伯里和波勒，2001年)。

雖然已經找到了出血病的原因，但在甜三葉草中，實際的活性化合物尚未確定甚至分離出來。Link和同事開始著手從變質的干草中尋找活性物質。

1940年，Link的學生Harold A. Campbell分離出6毫克結晶物質，該物質是香豆素與濕三葉草干草上的霉菌反應形成的。

香豆素是干草中存在的一種天然物質，會產生甜三葉草特有的氣味。當它被引起霉菌的真菌氧化時，它變成了血液稀釋劑。Campbell飼養了一個實驗兔群，并向它們喂食分離的濃縮物。他還抽取了兔群的血液，來評估止血劑的抗凝效力。隨后，他確定了止血劑的化學式為C19H12O6。

Link的另一位學生Mark A. Stahmann分離出1.8克抗凝化合物。Stahmann和Charles F. Huebner致力于確定化學結構。他們進行降解實驗，發現以香豆素為原料生產的物質，其化學結構為3,3′-methylene-bis(4-hydroxycoumarin)[3]。也稱為雙香豆素 。甜三葉草中的香豆素被氧化為4-羥基香豆素，然后與甲醛偶聯形成雙香豆素[4]。他們還在實驗室合成了一種與發霉的甜三葉草中天然存在的雙香豆素相同的化合物。

他們開發了一種新的使用兔血漿的體外凝血試驗，以指導干草中發現的化合物的化學分餾。經過6年的緊張工作，林克的實驗室終于將這種物質結晶出來。證明它是3，3 ′-亞甲基-雙[4-羥基香豆素]（坎貝爾等，1940，1941;坎貝爾& Link，1941; Stahmann等，1941）。

他們發現，天然香豆素在發霉的干草中被氧化，形成了后來被稱為雙香豆素的物質。

大規模分離雙香豆素是由研究生Mark Stahmann完成的，他后來成為威斯康星州生物化學系的教授（Last，2002）。這項工作由威斯康星州校友研究基金會（WARF）資助，雙香豆素的專利權于1941年授予WARF。

從滅鼠藥到臨床應用

由于天然的雙香豆素的分離以及這種衍生物的研制是 Wisconsin Alumni Research Foundation（WARF）這個基金會資助的，所以這個強效的老鼠藥被稱為 Warfarin（華法林）。 時至今日，華法林依然是某些老鼠藥的成分，甚至新聞時有報道由于誤食被老鼠藥毒死的老鼠肉而導致人類出血的事情。 作為老鼠藥時，它還有另一個名字——殺鼠靈。

幾年后，科學家發現維生素K 缺乏會導致動物出血[5]。缺乏維生素K的動物也缺乏凝血酶原。Link了解到維生素K和雙香豆素的結構相似。當動物攝入雙香豆素時，它會破壞凝血酶原的形成并導致出血。維生素K充當拮抗劑并逆轉雙香豆素的這種作用

Link認為香豆素的衍生物可以用作殺鼠劑。他和他的團隊合成了大約150種抗凝血化合物的變種。他們決定使用標記為42號的化合物的最強變種作為老鼠藥，并于1952 年獲得批準。這種變種的效力比雙香豆素更強，但Link認為這種變種毒性很大，因此不想為其申請專利。

Stahmann在WARF（威斯康星校友研究基金會）的支持下申請了該變種的專利。他們以“華法林”的名義出售老鼠藥。他以WARF的名字命名了該藥物，該基金會為他的研究提供了資金。華法林中的“-arin”來自香豆素（coumarin）。華法林可以殺死老鼠，但對貓和狗等大型動物毒性不大。

偶然發現其對人體無毒性

1951年，一名22歲的美國男子對自己入伍感到悲傷。他試圖服食老鼠藥自殺[7]。起初，他吃了一小部分粉末狀的毒藥。他說它嘗起來像棉花糖，并且沒有引起任何不適的癥狀。他繼續每天服用相同劑量的華法林，并在六天內服用了113克毒藥，隨后他因背痛和腹痛入院。在入院之前，他經歷了鼻子流血的情況，他的病情比較穩定。其接受了新鮮全血的輸注，醫生還給他注射了維生素K以對抗華法林的影響。這一事件讓科學家們知道，華法林雖然對老鼠致命，但不會對人類造成重大傷害。

Link和他的團隊了解到，華法林可以安全地用作治療性抗凝劑，可以治療人類危險的血栓。華法林的主要優點是易溶于水，口服生物利用度高。

肝素當時被用作抗凝劑，但只能通過腸胃外途徑給藥。1941 年，威斯康星綜合醫院和梅奧診所進行了雙香豆素的人體試驗。

華法林于1954年被批準用于人體，商品名為“Coumadin ”。一年后的 1955年，艾森豪威爾總統因心臟病發作而服用了這種藥物，這款藥物幫助他順利康復。這一消息讓人們相信華法林治療血栓是安全有效的。（這個讓我想起了華盛頓，因放血療法而死亡，艾森豪威爾是幸運的）

正如達克斯伯里和波勒所指出的：“對戰爭英雄和美國總統有益的東西必須對所有人有益，盡管它是一種老鼠藥！”（Duxbury & Poller，2001年）。

華法林廣泛臨床應用的一個主要問題是需要實驗室檢測凝血功能，凝血酶原時間（PT）。在20世紀50年代，凝血活酶的商業來源變得可用，但它們對維生素K拮抗劑誘導的缺陷的反應性明顯不同。因此，PT根據所用凝血活酶的不同而變化很大。將結果表示為凝血酶原比率（PTR）并不能解決問題。如果使用反應性較低的市售凝血活酶，則給予較大劑量以滿足目標PTR。這導致用藥過量和廣泛的出血報告。

在英國，使用了比美國更敏感的促凝血酶原激酶，很明顯英國的出血并發癥較少。后來人們認識到，如果從服用維生素K拮抗劑的患者中采集樣本，并將用兩種不同的促凝血酶原激酶獲得的PT或PTR繪制成雙對數圖，則這些點位于直線上。基于這一事實，世界衛生組織（WHO）于1982年采用了一種模型，將使用任何試劑獲得的PTR轉換為國際標準化比值（INR），INR是當地實驗室發現的PTR，提高到ISI的冪。該系統使全球抗凝劑控制標準化。（用比值代替絕對值，消除不同試劑對測量值的影響）

進入現代臨床試驗時代

1960年進行了這些抗凝劑的第一次隨機試驗（Barritt & Jordan，1960）。肺栓塞患者隨機接受肝素和尼克馬龍（heparin and nicoumalone）抗凝治療或不接受抗凝治療。在16例隨機接受抗凝治療的患者中，無一例死于肺栓塞，也無非致死性復發。

在19例隨機分配至無治療組的患者中，5例死于肺栓塞，還有5例非致死性復發。

最近，當比較肝素+醋硝香豆素與醋硝香豆素單獨用于近端深靜脈血栓形成的初始治療時，證實了肝素初始治療的重要性（Brandjes et al，1992）。在60例接受肝素和醋香豆素治療的患者中，沒有血栓擴展，有2例肺栓塞和2例復發。在60例單獨使用醋香豆素治療的患者中，有2例血栓延伸，2例肺栓塞和8例復發。

肝素的重要性也通過研究劑量的適當性得到了說明。船體等人（1986）比較了皮下和靜脈注射肝素治療近端DVT。值得注意的是，無論分娩方式如何，前24小時肝素化不足導致25%的復發率，而充分抗凝的復發率僅為1.6%。Raschke et al（1993）比較了兩種靜脈肝素方案。固定劑量方案導致68%的患者在6 h時抗凝不足，23%的患者在24 h時抗凝不足，基于體重的方案的數字分別為14%和3%。前一組血栓栓塞復發的風險是前一組的5倍。從這些研究來看，在最初24小時內對普通肝素的活化部分凝血活酶時間反應不足似乎會增加復發的風險。然而，一項薈萃分析表明，如果起始速率至少為1250 U/h，這似乎并不重要（Anand et al，1996）。

華法林的劑量也存在爭議。英國的劑量是否過低，增加了血栓形成的發生率，或者美國的劑量是否過高，導致不可接受的出血風險？該問題在一項隨機試驗中得到解決，在該試驗中，靜脈血栓栓塞患者被分配到目標PTR為200 - 300，使用英國促凝血酶原激酶（由Leon Poller博士提供）或McMaster醫院使用的敏感性較低的促凝血酶原激酶。兩組中血栓復發的發生率均為2%，但如果使用北美促凝血酶原激酶，則出血率高出5倍（22% vs. 4%）（船體等人，1982）。由于英國試劑的ISI為100，因此廣泛采用INR目標為200 - 300。

低分子量肝素現在已經在很大程度上取代了普通肝素。關鍵原因是它們產生更可預測的抗凝反應。這一點，加上它們在皮下注射后具有非常高的生物利用度的事實，意味著可以通過體重計算劑量，并在沒有任何監測或劑量調整的情況下皮下給藥。即使每天給藥一次，其有效性和安全性至少與普通肝素相同，這使得門診治療成為可能（Koopman et al，1996; Levine et al，1996）。

直接口服凝血酶抑制劑和直接口服抗Xa因子抑制劑的臨床使用，更加安全便捷和有效，但是一些特殊情況還是需要華法林的大顯身手，比如瓣膜病人的抗凝。

內容來源：謝波介入

海量介入和腫瘤資料，掃碼知識星球搜索一鍵下載！

目前已有400+腫瘤和介入醫療圈人員加入

知識星球介入相關資料（部分）【幻燈收藏】缺血性腦血管病的介入治療【幻燈收藏】出血性腦血管病的介入治療

中國肝細胞癌經動脈化療栓塞（TACE）治療 臨床實踐指南（2021年版）

介入血管再通術治療額面部注射透明質酸美容致眼動脈栓塞視力受損專家共識

以上指南共識均可在知識星球下載獲取！

◆崔偉醫生 個人簡介 ◆

介入小崔哥

崔偉醫學博士

廣東省人民醫院 微創介入科

• 擅長肺結節與肺癌、原發性肝癌和轉移性肝癌、梗阻性黃疸（膽管癌、胰腺癌等）、胃癌、結直腸癌、血管瘤、子宮肌瘤等良惡性腫瘤的微創介入（灌注化療、栓塞、消融、粒子、支架、濾器、輸液港等）與綜合治療（化療、靶向、免疫等）

• 微信公眾號“介入小崔哥”創立人

• 火爆全網的“腫瘤思維導圖”主編

• 主持國家自然科學基金青年項目一項

• 榮獲2021、2022、2024年度“年度好大夫”稱號

• CSCO“35 under 35”優秀青年腫瘤醫生全國百強

• “健康中國2030”肝癌介入科普行動專家顧問團成員

• 《經皮膽道腔內射頻消融治療惡性膽道梗阻中國專家共識》執筆人

• 廣東省器官醫學與技術學會腫瘤精準醫學專業委員會 常務委員

• 嶺南血管瘤血管畸形聯盟 常務理事

• 《中華介入放射學電子雜志》 通訊編委

• 榮獲廣東省醫學科技進步二等獎一項

• 曾多次受邀參加國內外學術會議，在北美放射學年會（RSNA，專業領域top1）等會議進行口頭報告

患者免費問診方式

一：微信掃碼關注網上診室，按下圖右方操作步驟填寫資料免費問診；

二：直接掃描下方二維碼或微信搜索doctorcuiwei或13392120659添加小崔哥個人私信進一步溝通。

抖音｜腫瘤介入小崔哥

（使用抖音 APP掃碼或 搜索：腫瘤介入小崔哥）

小紅書 | 腫瘤介入小崔哥

（使用小紅書APP掃碼或搜索：腫瘤介入小崔哥

小紅書號：996144295）

知乎｜介入小崔哥

（使用知乎 APP掃碼或 搜索：介入小崔哥）