導語

　　你是否平時會出現碎片化睡眠呢？試試這個小妙招！

　　睡眠碎片化（SF）是指在睡眠過程中由于各種原因導致的睡眠中斷和覺醒，可以簡單理解為“夜間頻繁醒來”。

　　大量研究證實，睡眠碎片化會導致機體缺乏連續、穩定的睡眠，短時間的SF會引起白天出現嗜睡、記憶力減退、注意力不集中等癥狀。而如果發展為長期，慢性睡眠中斷則會進一步誘發代謝、認知、心血管和免疫等系統的“垮臺”。

　　為了更清晰地觀察到SF與代謝紊亂之間的關系，來自四川大學華西醫院的研究團隊構建了慢性睡眠碎片化（SF）的小鼠模型。結果發現，與對照組相比，SF小鼠的認知能力、糖代謝和胰島素敏感性均受損。

　　不過，也有轉機！想要逆轉這種代謝失衡和認知功能障礙，打開一切的鑰匙是「乙酸」。具體來說，通過注射乙酸鹽或者敲除星型膠質細胞特異性Acss1來提升乙酸水平，研究者在SF小鼠體內觀察到了代謝和認知障礙的緩解。

　　這項研究首次明確了乙酸在睡眠紊亂中發揮的保護作用，未來或為睡眠障礙的患者提供治療方法。

　　doi: 10.1016/j.cmet.2024.07.019

　　為了模擬SF患者的睡眠模式，研究者使用電動機械清掃器每隔2分鐘進行一次觸覺刺激，來“喚醒”熟睡中的小鼠，這種程度相當于嚴重的阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征患者（平均每小時會出現30次喚醒）。在14天的SF之后，實驗組小鼠呈現出一種特征性的片段睡眠模式。

　　結果顯示，長時間SF之后，小鼠的葡萄糖代謝和認知能力受到了較為嚴重的損害。

　　具體來說，與對照組比較，SF組出現了明顯的血糖異常，包括血漿葡萄糖水平升高，葡萄糖不耐受以及胰島素抵抗。進一步的血漿蛋白組分析觀察到65個上調和35個下調，而這些變化的蛋白質主要與葡萄糖穩態有關，即再一次證實SF會破壞小鼠的葡萄糖代謝。

　　不僅如此，SF小鼠還表現出認知能力受損，具體體現在Morris水迷宮測試中行進距離縮短、花費時間減少、穿越目標象限次數的減少，以及新物體識別能力顯著下降。

　　研究思路

　　考慮到大腦在調節代謝生理學和認知功能方面起到了至關重要的作用，研究者將目光更多地聚焦在大腦上。

　　評估大腦中葡萄糖攝取發現，SF組小鼠下丘腦的氟代脫氧葡萄糖（18F-FDG）吸收明顯降低，海馬或皮層中也呈下降趨勢。此外，大腦中參與糖酵解和TCA循環的葡萄糖出現減少。也就是說，SF還降低了相關腦區的葡萄糖代謝。

　　SF小鼠表現出葡萄糖代謝下降和認知障礙

　　進一步的代謝組學分析得到的結果很有意思，研究者觀察到，SF組小鼠血漿中39種代謝物上調，7種下調。這其中，短鏈脂肪酸（SCFA）的水平顯著上升，包括常見的乙酸、丙酸和丁酸。

　　在這些差異調節水平的代謝物中，乙酸鹽“脫穎而出”，即SF小鼠血漿中乙酸鹽濃度明顯高于對照組。于是，研究者將目光鎖定在乙酸鹽身上。

　　事實上，乙酸鹽在SF組小鼠的血液循環和下丘腦中增加，更近似于一種“自適應性”的升高。如果在此時給藥乙酸鹽（口服每日1.0mg/g），則可以逆轉SF帶來的一系列負面影響，包括改善葡萄糖代謝和認知功能障礙。

　　當然，除了給藥乙酸鹽之外，還有一種可靠的辦法是：敲除ACSS1基因。ACSS1會在線粒體中將乙酸轉化為乙酰-CoA，而想要體內的乙酸含量更多也可以從這個環節入手，通過敲除ACSS1能阻礙乙酸的轉化，使得更多的乙酸鹽積累在大腦內。

　　研究者在星形膠質細胞特異性Acss1基因敲除的小鼠中觀察到，Acss1 cKO逆轉了SF小鼠的代謝缺陷，包括改善糖耐量、胰島素敏感性和降低胰島素抵抗指數。與血糖控制改善一致，cKO小鼠的認知能力也有所提高，表現為目標象限的行走距離和時間增加，新物體識別能力增強。

　　
灌胃乙酸鹽改善了SF組的血糖控制、胰島素敏感性和認知能力

　　從機制上看，乙酸之所以能發揮保護作用，是因為其結合并激活了丙酮酸羧化酶（PC）。PC是下丘腦星形細胞中參與葡萄糖代謝的關鍵酶，這也解釋了為什么醋酸激活乙酸后能恢復糖酵解和三羧酸循環（TCA），進一步調節葡萄糖穩態和認知能力。

　　最后也是最關鍵的一步：乙酸鹽是否能治療SF誘導的糖代謝受損呢？能推小鼠及人類嗎？

　　研究者先在SF小鼠中進行了驗證。連續14天給藥乙酸鹽之后，SF小鼠的糖穩態和認知能力得到了明顯的改善。換言之，小鼠實驗證實，乙酸鹽可用于治療與代謝和認知障礙相關的睡眠-覺醒紊亂。

　　接下來，就看人類試驗了！

　　研究者以阻塞性睡眠呼吸暫停（OSA）患者作為研究對象，這部分人通常會出現SF癥狀。最終，招募了25名單純OSA患者、25名OSA合并2型糖尿病（T2D）患者、25名對照組，開展了血漿靶向SCFAs代謝組學研究。

　　結果與先前開展的動物研究高度一致。與對照組相比，OSA和T2D患者血漿中的乙酸鹽水平明顯較高，但其他的SCFAs水平保持不變，再一次證實了乙酸鹽與葡萄糖穩態之間的相關性。

　　此外，基于大規模人類樣本的遺傳關聯分析進一步找到了Acss1變體，發現：Acss1不僅與睡眠有關，還與葡萄糖穩態息息相關。這意味著在睡眠障礙和葡萄糖代謝受損的人群里，調節由Acss1支持的乙酸鹽代謝，或能有效緩解疾病情況。

　　乙酸的治療效果

　　綜上所述，睡眠碎片化會誘導神經系統和心血管系統障礙，包括認知功能障礙、代謝紊亂和糖尿病等疾病的發生。不過，注射乙酸鹽能夠緩解和逆轉這一現象，或為睡眠障礙的治療提供新思路。

　　研究者總結道，想要提高睡眠質量或糖尿病患者的認知能力和代謝健康，推薦多攝入富含乙酸鹽纖維的食物（比如粗糧、蔬菜、水果、菌藻等等），直接口服乙酸鹽（比如醋），或者補充益生菌。如果你平時也出現了睡眠碎片化的現象，不妨嘗試嘗試上述小方法，看看有沒有效果吧～

　　參考資料：

　　[1]He Q, Ji L, Wang Y, Zhang Y, Wang H, Wang J, Zhu Q, Xie M, Ou W, Liu J, Tang K, Lu K, Liu Q, Zhou J, Zhao R, Cai X, Li N, Cao Y, Li T. Acetate enables metabolic fitness and cognitive performance during sleep disruption. Cell Metab. 2024 Sep 3;36(9):1998-2014.e15. doi: 10.1016/j.cmet.2024.07.019. Epub 2024 Aug 19. PMID: 39163862

　　來 源 / 梅斯醫學