撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

CAR-T 細胞療法在血液系統癌癥中取得了令人矚目的治療效果，然而，其在占據癌癥絕大多數的實體瘤中效果差強人意，且反應通常難以持久。

實體瘤的腫瘤微環境（TME）以低氧和營養匱乏為特征，并且持續存在的腫瘤抗原刺激，會損害 CAR-T 細胞的代謝，導致其耗竭和功能障礙。這也被認為是CAR-T 細胞療法在實體瘤治療中面臨的主要瓶頸之一。值得注意的是，在這種腫瘤微環境中，Foxp3能夠賦予調節性 T 細胞（Treg）代謝方面的優勢。

2025 年 5 月 5 日， 復旦大學附屬華山醫院駱菲菲研究員團隊聯合復旦大學生物醫學研究院/基礎醫學院儲以微教授團隊（ 復旦大學基礎醫學院牛聰義為論文第一作者）在 Cell 子刊Cell Metabolism上發表了題為：Foxp3 confers long-term efficacy of chimeric antigen receptor-T cells via metabolic reprogramming 的研究論文。

該研究首次揭示了Foxp3通過非轉錄依賴的線粒體動態調控機制，重塑 CAR-T 細胞代謝表型，賦予其突破實體瘤微環境限制的“生存優勢”，基于這一發現構建的CAR-TFoxp3細胞，提高了治療實體瘤的持久性和有效性。這項研究為實體瘤免疫治療提供了“增效不增毒”的創新解決方案。

從生理學角度來看，不同 T 細胞亞群的新陳代謝存在差異，并且 T 細胞在分化過程中會轉換其代謝途徑。初始 T（Tn）淋巴細胞處于靜息狀態，并依靠氧化磷酸化（OXPHOS）來維持存活。在抗原刺激后，初始 T 細胞分化為效應 T 細胞（Teff），并將其代謝策略從氧化磷酸化轉變為有氧糖酵解，這使它們能夠執行效應功能。作為 T 細胞的一個亞群，調節性 T 細胞（Treg）的代謝與效應 T 細胞（Teff）不同，其特征為脂質代謝增強，而有氧糖酵解和氧化磷酸化減弱。

Treg 對糖酵解的敏感性較低，葡萄糖轉運蛋白 Glut1 的基因缺失對 Treg 沒有影響，但會抑制 CD4+ T 細胞的分化。Treg 中氧化磷酸化水平低歸因于 mTORC2 活性的降低，而α-酮戊二酸在 Treg 極化過程中上調氧化磷酸化則會顯著減少初始 T 細胞向 Treg 的分化。

越來越多的證據表明，Treg 獨特的代謝模式使其能夠在高增殖的癌細胞所形成的低氧和酸性腫瘤微環境中長期存活并有效擴增。此外，近期的研究還突出了 Foxp3 是調節 Treg 代謝的關鍵因子。

然而，Foxp3 是否能夠在效應 T 細胞（尤其是 CAR-T 細胞）中過表達從而改變其代謝特性，并使其在腫瘤微環境中實現長期存活和發揮功能，目前尚不清楚。

在這項最新研究中，研究團隊通過共表達 Foxp3 和第三代嵌合抗原受體（CAR），構建了 CAR-TFoxp3 細胞，以重新編程 CAR-T 細胞的代謝，并在體外和體內探究了 CAR-TFoxp3 細胞的細胞毒性、持久性，并排除了其免疫抑制作用。

具體來說，該研究顯示，CAR-TFoxp3 細胞表現出明顯的代謝重編程，其特征為有氧糖酵解和氧化磷酸化水平下降，同時脂質代謝水平上升。這種代謝轉變是由 Foxp3 與動力蛋白相關蛋白-1（Drp1）的相互作用所驅動的。關鍵的是，CAR-TFoxp3 細胞并未獲得 Treg 細胞的免疫抑制功能，反而通過 Foxp3 介導的適應性變化，表現出更強的抗腫瘤效力，并且其耗竭標志物的表達降低。

研究團隊在人源化免疫系統小鼠模型中證實，CAR-TFoxp3 細胞具體強大的抗腫瘤效果，且不具有 Treg 細胞的免疫抑制作用。

該研究的核心發現：

• CAR-TFoxp3 細胞表現出與常規 CAR-T 細胞截然不同的代謝重編程特征；

• Foxp3 與 Drp1 的相互作用促使 CAR-TFoxp3 細胞發生這種代謝轉變；

• CAR-TFoxp3 細胞不會獲得類似 Treg 細胞的免疫抑制功能；

• CAR-TFoxp3 細胞表現出更低的耗竭程度和更強的抗腫瘤功效。

總的來說，這些研究結果確立了一種基于代謝重編程的新策略，以增強 CAR-T 細胞在惡劣的腫瘤微環境中的適應性，同時保持治療效果，從而提升 CAR-T 細胞治療實體瘤的持久性和有效性。

論文鏈接：

https://www.cell.com/cell-metabolism/fulltext/S1550-4131(25)00218-9