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對(duì)于系統(tǒng)性紅斑狼瘡患兒，全新療法有望在療效和安全性中取得最佳平衡。目前，浙大兒院團(tuán)隊(duì)正面向全國(guó)招募患者。

撰文丨凌駿

近日，“醫(yī)學(xué)界”從浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬兒童醫(yī)院處獲悉，醫(yī)院副院長(zhǎng)、腎臟泌尿中心主任毛建華教授團(tuán)隊(duì)通過(guò)CAR-NK細(xì)胞療法，成功治療了2名系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）患兒。

這是全球首次將這一技術(shù)應(yīng)用于SLE兒童，也是繼去年成功開(kāi)展CAR-T治療后，團(tuán)隊(duì)在SLE臨床治愈探索中的又一次重大突破。目前，2位患兒的病情均得到顯著改善，順利停用了原先長(zhǎng)期使用的多種免疫抑制劑。

作為一種嚴(yán)重的自身免疫性疾病，SLE影響著全球數(shù)百萬(wàn)人。患者異常的免疫系統(tǒng)會(huì)對(duì)大腦、心肺、腎臟、皮膚、血液系統(tǒng)造成嚴(yán)重?fù)p傷，即便是在非急性發(fā)作期，患者也將長(zhǎng)期被疲勞、皮疹、發(fā)燒、疼痛等癥狀折磨。

細(xì)胞療法的問(wèn)世為治愈SLE帶來(lái)了可能。目前，毛建華團(tuán)隊(duì)同步開(kāi)展了3大研究項(xiàng)目，“這些突破具有重要臨床意義，意味著更多的SLE患兒有望通過(guò)不同的、最合適的治療方式，得到完全康復(fù)。”毛建華對(duì)“醫(yī)學(xué)界”表示。

毛建華教授（左一）團(tuán)隊(duì)成功開(kāi)展CAR-NK細(xì)胞療法

挑戰(zhàn)“不死癌癥”

相關(guān)統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，SLE的全人群發(fā)病率約在萬(wàn)分之三至七，其中起病于兒童期的占到10%～20%。毛建華告訴“醫(yī)學(xué)界”，“相比成人而言，兒童本身臟器功能發(fā)育不完善，因此發(fā)病越早，預(yù)后也更差。”

13歲的小雅就是其中一員。

確診SLE2年多來(lái)，小雅飽受面部及四肢頑固性紅斑、反復(fù)口腔潰瘍和關(guān)節(jié)疼痛的困擾，盡管已經(jīng)嘗試了激素、免疫抑制劑等各類(lèi)藥物治療方案，但皮膚癥狀仍未能明顯改善。小雅還出現(xiàn)了脫發(fā)，形象受損也影響到了她的心理健康。

另一名13歲患兒小雨的病情則為嚴(yán)重——她已經(jīng)發(fā)展至狼瘡性腎炎，尿檢結(jié)果顯示有大量蛋白尿、血尿和膿尿。

“SLE會(huì)累及多系統(tǒng)、多器官，病程超過(guò)5年的患兒，發(fā)生嚴(yán)重腎損傷的比例達(dá)到約20%。”毛建華告訴“醫(yī)學(xué)界”。同時(shí)，對(duì)于藥物控制不佳的患兒，長(zhǎng)期的疾病活動(dòng)還可能導(dǎo)致多種共病發(fā)生，包括狼瘡性腦病、心衰等。

沒(méi)有其他的辦法，2個(gè)家庭來(lái)到了浙大兒院，加入了毛建華團(tuán)隊(duì)開(kāi)展的CAR-NK細(xì)胞療法研究項(xiàng)目。而在此之前，全球從沒(méi)有SLE患兒嘗試過(guò)這種療法。

SLE發(fā)病的本質(zhì)，是人體免疫系統(tǒng)的效應(yīng)B細(xì)胞發(fā)生異常，產(chǎn)生了對(duì)自身抗原反應(yīng)的自身抗體。而CAR-NK療法則利用了人體自然殺傷細(xì)胞（NK細(xì)胞）的“免疫殺傷能力”，它們經(jīng)體外改造回輸?shù)襟w內(nèi)后，能識(shí)別并攻擊導(dǎo)致SLE的異常B細(xì)胞，重建患者正常的免疫系統(tǒng)。

小雅的治療于今年2月18日完成，毛建華團(tuán)隊(duì)將事先制備的CAR-NK細(xì)胞注入她的體內(nèi)。“治療過(guò)程非常順利，未出現(xiàn)任何不良反應(yīng)。”據(jù)毛建華介紹，目前小雅已停用免疫抑制劑2個(gè)月，激素劑量也減至10mg/天，皮疹情況大幅緩解。

毛建華教授團(tuán)隊(duì)查房

初步觀察到良好的有效性和安全性后，3月11日，毛建華團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步完成了對(duì)小雨的治療。術(shù)后至今的1個(gè)多月時(shí)間里，她同樣無(wú)需再使用免疫抑制劑，腎功能和尿液檢查提示，小雨的狼瘡性腎炎正在持續(xù)好轉(zhuǎn)。

“剛開(kāi)始我最擔(dān)心的就是各種不良反應(yīng)，但現(xiàn)在輸注結(jié)束了，沒(méi)有出現(xiàn)不良反應(yīng)，免疫抑制劑也都停掉了，一切都在朝好的方向發(fā)展，我們懸著的心終于能落地了。”小雨的母親表示。

“未來(lái)的幾個(gè)月是關(guān)鍵。”毛建華對(duì)“醫(yī)學(xué)界”表示，團(tuán)隊(duì)將持續(xù)觀察2位患兒的恢復(fù)情況，包括機(jī)體的免疫重建狀態(tài)、能否徹底停掉激素等。但長(zhǎng)遠(yuǎn)而言，如何才算是徹底治愈了SLE，目前全球都沒(méi)有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)。

“一般認(rèn)為，患者經(jīng)治療后，至少停藥5年以上病情始終未復(fù)發(fā)，可以算達(dá)到臨床治愈。這是全球第一次將CAR-NK用于SLE患兒，我們將繼續(xù)推動(dòng)研究，探索CAR-NK治愈SLE的可能。”毛建華說(shuō)。

有望將治療費(fèi)用降低2/3

事實(shí)上，在傳統(tǒng)的SLE治療中，藥物控制不佳并不是唯一的難題。

即便患兒病情得到了控制，“長(zhǎng)期使用激素類(lèi)藥物，也可能導(dǎo)致他們生長(zhǎng)發(fā)育異常，如骨質(zhì)疏松、青光眼、糖尿病等。而免疫抑制劑類(lèi)藥物則會(huì)影響機(jī)體免疫功能，造成感染或其他不良事件發(fā)生。”毛建華說(shuō)。

疾病會(huì)造成損傷，但長(zhǎng)期用藥也存在風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)于醫(yī)生而言，過(guò)去只能是在綜合評(píng)估后，選擇傷害最小的方案。直到2021年8月，德國(guó)埃爾朗根-紐倫堡大學(xué)的研究人員在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》發(fā)布成果，全球首次使用CAR-T療法，成功治療了一名20歲的嚴(yán)重SLE女性患者。

細(xì)胞療法，包括CAR-T、CAR-NK療法的發(fā)展，給徹底治愈SLE等自身免疫性疾病帶來(lái)無(wú)限可能。去年，德國(guó)團(tuán)隊(duì)發(fā)布了最新隨訪(fǎng)結(jié)果，在長(zhǎng)達(dá)29個(gè)月的觀察中，8名患者均實(shí)現(xiàn)免疫重建，SLE疾病活動(dòng)指數(shù)評(píng)分維持在0分。

浙大兒院腎臟內(nèi)科團(tuán)隊(duì)則在2024年3月，全球首次開(kāi)展了針對(duì)兒童SLE的CAR-T臨床試驗(yàn)，目前已完成的24例患兒癥狀均得到改善，并徹底實(shí)現(xiàn)停藥。

毛建華教授與第一例CAR-T治療患兒

“與CAR-T治療相似，CAR-NK也是以CAR技術(shù)為核心的新型免疫細(xì)胞療法。”毛建華表示，但與自體CAR-T療法不同的是，“CAR-NK治療無(wú)需進(jìn)行‘個(gè)性化定制’，能提前標(biāo)準(zhǔn)化生產(chǎn)，隨取隨用，縮短治療周期，并有望將費(fèi)用進(jìn)一步降低2/3以上。”

2024年7月，上海長(zhǎng)海醫(yī)院風(fēng)濕免疫科全球首次匯報(bào)了CAR-NK治療成人SLE的進(jìn)展，4例重癥患者經(jīng)治療后均達(dá)到深度緩解，病情由“重度”轉(zhuǎn)為“輕度”，其中2例在治療15天后便達(dá)到深度緩解。

但對(duì)于浙大兒院，由于治療的對(duì)象是兒童，開(kāi)展創(chuàng)新性臨床試驗(yàn)治療有著更高的門(mén)檻標(biāo)準(zhǔn)。

技術(shù)上，“體外擴(kuò)增NK細(xì)胞后，難點(diǎn)在于要對(duì)其進(jìn)行改造，給NK細(xì)胞裝上特定的抗體靶點(diǎn)，讓它能定向識(shí)別異常的B細(xì)胞，在有效殺傷的前提下，還要避免‘脫靶’等導(dǎo)致的安全性風(fēng)險(xiǎn)。”

“我們也是在此前的CAR-T治療中不斷積累經(jīng)驗(yàn)，歷經(jīng)了一年多的技術(shù)攻關(guān)、嚴(yán)格的倫理審批等，最終才完成了此次治療。從目前的情況來(lái)看，2個(gè)孩子沒(méi)出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件，治療安全性良好，給了我們很大的信心。”毛建華說(shuō)。

據(jù)毛建華介紹，基于此次結(jié)果，目前浙大兒院正式啟動(dòng)了“CAR-NK細(xì)胞治療兒童SLE”創(chuàng)新臨床研究項(xiàng)目，面向社會(huì)公開(kāi)招募符合條件的患兒。

給更多患兒一個(gè)機(jī)會(huì)

在治療自身免疫性疾病的探索中，CAR-T療法已多次取得突破性進(jìn)展，是目前全球?qū)W界、產(chǎn)業(yè)界最為火熱的創(chuàng)新研發(fā)細(xì)分賽道之一。相比之下，CAR-NK療法長(zhǎng)期不溫不火，即便是在抗腫瘤領(lǐng)域，進(jìn)展也頗為緩慢。

“此前的研究表明，相比T細(xì)胞，NK細(xì)胞的殺傷作用較弱，因此在對(duì)療效要求極高的抗腫瘤領(lǐng)域，CAR-NK得到的關(guān)注并不算多。”毛建華表示，但對(duì)于兒童自身免疫性疾病，情況就不一樣了。

包括SLE在內(nèi)，多數(shù)自身免疫性疾病并不屬于急性致死性疾病，患兒對(duì)治療安全性有更高的敏感度。而NK細(xì)胞具有較強(qiáng)的自我調(diào)節(jié)能力，“引發(fā)細(xì)胞因子釋放綜合征、中樞神經(jīng)毒性等的風(fēng)險(xiǎn)更低，同時(shí)其潛在更強(qiáng)的組織浸潤(rùn)性，更適合兒童免疫系統(tǒng)特點(diǎn)。”毛建華說(shuō)。

據(jù)了解，目前毛建華團(tuán)隊(duì)已同步啟動(dòng)“自體CAR-T”“異體通用型CAR-T”“CAR-NK”三大臨床研究項(xiàng)目。

“針對(duì)病情最重的那一批SLE患兒，CAR-T療法可能具有更好的應(yīng)用前景。而對(duì)于重癥患兒中病情相對(duì)可控的，包括此次治療的2個(gè)孩子，CAR-NK療法能更好地平衡療效和安全性。”毛建華表示，對(duì)不同病情的患兒制定最合適的個(gè)性化治療方案，是團(tuán)隊(duì)的最終目標(biāo)。

值得一提的是，除了探索不同療法最合適的適應(yīng)證，在CAR-T治療的基礎(chǔ)上進(jìn)一步開(kāi)展CAR-NK療法研究，毛建華告訴“醫(yī)學(xué)界”，“我們也是希望更多的孩子，能得到一個(gè)治療的機(jī)會(huì)。”

每年，平均有約250名SLE患兒會(huì)來(lái)到浙大兒院，其中不少屬于難治性、重癥患兒。“他們的病情反反復(fù)復(fù)，每一次復(fù)發(fā)都會(huì)對(duì)臟器造成新的損傷，也意味著預(yù)后變差，用藥時(shí)間可能延長(zhǎng)，實(shí)現(xiàn)停藥的難度更大。”

“CAR-T治療的費(fèi)用高達(dá)百萬(wàn)，由醫(yī)院科研經(jīng)費(fèi)和相關(guān)企業(yè)承擔(dān)，但目前CAR-T研究第一階段入組已全部完成，沒(méi)有名額了。”毛建華表示，“還有很多患兒在等待，所以我們決定再啟動(dòng)一個(gè)項(xiàng)目，盡快讓孩子們得到治療，甚至是治愈。”

不僅僅是SLE患兒，據(jù)毛建華介紹，在持續(xù)開(kāi)展的CAR技術(shù)系列研究中，團(tuán)隊(duì)還將探索不同靶點(diǎn)的成藥性和有效性，進(jìn)一步探索將細(xì)胞治療運(yùn)用到兒童難治性腎病綜合征、ANCA相關(guān)性血管炎、系統(tǒng)性硬化癥、皮肌炎等在內(nèi)，不同病種的自身免疫性疾病患兒中，“希望能讓更多的孩子回歸正常生活。”毛建華說(shuō)。

本文來(lái)源：醫(yī)學(xué)界

責(zé)任編輯：葉子

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