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在中國，肥胖與脂肪肝的“共生”已成為代謝健康的最大威脅。這一組合不僅加速肝臟病變，更驅動糖尿病、心血管疾病等全身性并發癥。本文將深入剖析肥胖伴脂肪肝的病理網絡，并基于最新證據提出多維度管理策略。

肥胖襲來，肝臟首當其沖
脂肪肝成國人最常見肥胖并發癥

目前已明確，肥胖癥與超過200種疾病存在關聯，包括脂肪肝、糖尿病、卒中、冠狀動脈疾病等[1]。在諸多并發癥/合并癥中，臨床應對脂肪肝重點關注。肥胖的本質是能量代謝失衡，而肝臟是這一失衡的核心靶器官。

圖1 代謝異常導致非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）

從作用機制上看，超量飲食和胰島素抵抗、脂肪組織擴張，會導致脂肪組織釋放游離脂肪酸（FFA）和從頭脂肪合成（DNL）FFA增多，使得肝臟甘油三酯（TGs）生成增多，超過轉運負荷，在肝細胞中蓄積（脂肪變性）[2]。過量FFAS β氧化產生活性氧（ROS）和細胞毒性脂類，通過氧化應激和內質網應激激活炎性小體，導致肝細胞損傷、炎癥細胞募集和凋亡/壞死，最終形成脂肪性肝炎（NASH）的組織學表型[2]（圖1）。

流行病學研究結果顯示，在全球范圍內，超重人群中NAFLD、單純性脂肪肝（NAFL）和NASH患病率分別為70.0%、42.5%和33.5%，肥胖癥人群中NAFLD、NAFL和NASH患病率分別為75.3%、43.1%和33.7%[3]。

尤其需要注意的是，我國屬于肥胖合并脂肪肝的“重災區”。一項基于我國1577萬成年人肥胖患病率及相關并發癥的橫斷面真實世界研究證實，在中國肥胖總體人群中，最常見的并發癥就是脂肪肝，肥胖患者合并脂肪肝的比例高達81.8%[4]，顯著高于上述的全球流行病學數據。

另有文獻指出，亞裔及中國肥胖人群脂肪含量高、皮下脂肪庫少，容易發生脂肪的異位溢出以及內臟脂肪蓄積[5]，這使得相比白種人，亞裔人群在體重指數（BMI）較低的情況下，往往合并更高比例的內臟肥胖和肥胖相關的代謝并發癥[6]。在一項研究中，與白種人和其他種族相比，亞裔人群的NAFLD嚴重程度較高，但其BMI（29.3kg/m2）顯著更低[6]。

從肝臟到全身
肥胖伴脂肪肝的“級聯效應”

眾所周知，肝臟在血糖的調節方面起重要作用，由肥胖引發的肝臟脂肪病變將給代謝調節帶來諸多負面影響（圖2-3）：

圖2 脂肪肝引發的一系列代謝異常及病變

圖3 脂肪肝的“級聯效應”

肝-胰軸失調：肝臟脂肪堆積與胰島素介導的肝臟葡萄糖生成抑制受損和肝臟胰島素清除率降低密切相關，并加速胰島β細胞受損[7]。由此導致的全身性高胰島素血癥對全身葡萄糖代謝有重大影響，成為2型糖尿病（T2DM）發展中的一個重要致病因素[7]。

肝-心血管軸聯動：脂肪組織和脂肪變性的肝臟及其誘發的脂毒性通過釋放炎癥因子和C反應蛋白，誘發系統性低度炎癥反應，進而引起血管特別是冠狀動脈內皮細功能障礙，加速冠狀動脈粥樣硬化的進程[8]。NAFLD患者的特征性血脂異常表現為高甘油三酯（TG）血癥、小而密低密度脂蛋白（sdLDL) 增加以及高密度脂蛋白（HDL）水平降低[8]。血液HDL水平降低通過影響膽固醇從外周向肝臟的逆向轉運及其在肝臟的代謝過程，導致血液總膽固醇和LDL膽固醇水平升高，從而誘發或加劇動脈粥樣硬化和心血管疾病[8]。

肝-性腺軸干擾：肝臟脂肪沉積通過抑制性激素結合球蛋白（SHBG）基因表達，導致血清SHBG水平下降[9]，而較低的SHBG通常導致循環中更多的游離和生物活性雄激素，加重多囊卵巢綜合征（PCOS）婦女的代謝綜合征[10]。

最終，肥胖所引發的一系列“連鎖反應”，將推動心血管疾病、生殖系統疾病（如不孕不育等）的發生，并可能增加某些腫瘤的風險，最終導致患者死亡風險升高[5]。研究證實，在代謝健康組，與非肥胖對照組相比，肥胖人群的心血管事件發生率高出2.66倍（95% CI，0.55-6.65，p<0.001）[11]；另一項來自韓國的研究顯示，與非NAFLD相比，NAFLD的心血管事件風險增加了41%（95% CI，1.40-1.43）[12]。

直面困難與挑戰
肥胖與脂肪肝亟需重視

無論是NAFLD還是肥胖，均屬于可防可控的慢性疾病。而且，隨著對體重的控制，NAFLD也會隨之改善。研究顯示，超重或肥胖任人群，體重減輕≥5.0%），可使NAFLD風險降低約60%[13]。然而，盡管近年來我國對NAFLD、肥胖癥的管理控制重視程度逐年提高，各種相關指南共識不斷發布，但兩者的診療仍面臨諸多困難和挑戰：

一方面，在中國，受傳統文化影響，肥胖常常被認為是一種富庶的象征和健康的表現，因此減重未被作為當務之急而獲得家人和醫學的支持[5]；另一方面，當前中國的肥胖癥管理較歐美更為保守，藥物治療等干預模式開展相對滯后[5]。

NAFLD領域同樣存在類似問題，對疾病的認識與重視不足，未及時作出準確的篩查與診斷，由此導致的治療延誤在臨床上屢見不鮮。對此，學界特別強調，要加強對肥胖與NAFLD的重視、篩查與診斷。《超重或肥胖人群體重管理流程的專家共識（2021年）》[14]明確指出，在對超重/肥胖進行評估時，除詢問病史、評估患者的飲食等，還要進行肝功能、肝臟B超等檢查。《肥胖癥診療指南（2024版）》[15]亦提到，對于明確存在NAFLD的患者，可行腹部（肝臟）超聲、肝臟瞬時彈性成像、腹部（肝臟）CT或MRI檢查，采用肝纖維化4因子指數（FIB-4）、NAFLD肝纖維化評分（NFS），必要時通過肝臟活檢病理進一步評估肝臟疾病進展。

積極應對肥胖及脂肪肝等代謝紊亂
合理選擇藥物、把握治療時機是關鍵

事實上，隨著醫學研究的進步，減重治療，尤其是減重藥物治療已實現跨越式發展。臨床上不乏既能減重，同時還能降低脂肪含量，實現多重代謝獲益的新型減重藥物。

以胰高血糖素（GCG）/胰高糖素樣肽-1（GLP-1）雙受體激動劑瑪仕度肽為例，在GLORY-1研究[16]中，610名體重指數（BMI）≥28kg/m2，或BMI≥24kg/m2且至少有一種體重相關合并癥的中國成年患者按1:1:1的比例分配至每周一次皮下注射瑪仕度肽4mg、6mg或安慰劑，為期48周。其主要終點為瑪仕度肽治療32周時體重較基線下降百分比和體重下降≥5%的比例。

結果顯示，在第32周和48周時體重較基線的百分比變化，以及體重較基線降幅≥5%、≥10%和≥15%的受試者比例上，瑪仕度肽4mg和6mg均優于安慰劑(P<0.001)；其中，在療法估計目標和療效估計目標下，第48周時瑪仕度肽6mg組相較安慰劑組的減重百分比差值分別為-14.31%和-14.37%[16]。

在降低肝臟脂肪方面，由于胰高血糖素受體（GCGR）主要在肝細胞中表達，當肝臟GCG受體激活時，可直接影響肝臟炎癥過程，減少肝臟脂肪變性，增強線粒體功能，刺激體內成纖維細胞生長因子21（FGF21）的表達和分泌，阻斷核因子κB（NF-κB）激活，減少Kupffer細胞和損傷肝細胞促纖維化因子的表達和分泌，發揮多重的、直接的肝臟獲益[17-19]。GLORY-1試驗中部分參與者接受了核磁共振成像掃描，并通過核磁共振成像-質子密度脂肪分數（MRI-PDFF）測量了肝臟脂肪含量（LFC）。結果證實，對于基線肝脂肪含量≥5%的受試者，使用4mg或6mg的瑪仕度肽治療48周可劑量依賴性地降低LFC，且降低幅度明顯大于安慰劑組[16]。對于基線LFC≥10%的參與者，LFC的降低幅度更大，使用6mg瑪仕度肽治療48周，LFC平均相對降低率達80.2%[16]（圖4）。

圖4 瑪仕度肽治療48周時LFC的變化

在多重代謝獲益方面：瑪仕度肽治療48周時收縮壓（SBP）、甘油三酯、總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、谷丙轉氨酶（ALT）均明顯降低（圖5）。此外，研究還觀察到血尿酸水平顯著下降（相比安慰劑組，瑪仕度肽組血尿酸下降50.75μmol/L），這在其他胰高糖素樣肽-1受體激動劑（GLP-1RA）的相關研究中并未觀察到[16]。

圖5 瑪仕度肽治療48周多種代謝指標變化

可以說，應對超重/肥胖合并肝臟脂肪沉積、多重代謝紊亂，臨床并不缺乏有效的藥物。在此背景下，克服惰性，準確把握減重藥物的干預時機至關重要。對此，《肥胖癥診療指南（2024年版）》[15]明確指出：當超重且伴有至少一種體重相關合并癥，如高血糖、高血壓、血脂異常、脂肪肝、阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征、心血管疾病等，通過生活方式干預無法達到減重目標時，可在生活方式干預的基礎上聯合應用減重藥物治療。肥胖癥通過生活方式干預無法達到減重目標時，可在生活方式干預的基礎上聯合應用減重藥物治療。

結語

中國超重及肥胖人群的代謝危機已迫在眉睫，其中，NAFLD作為核心并發癥，既是代謝失衡的警示，也是連鎖健康風險的起點。從能量過剩引發的胰島素抵抗，到多重代謝紊亂催生的心血管疾病與腫瘤風險，這一惡性循環的破解亟需科學干預。

瑪仕度肽等新型減重藥物的臨床突破，為打破肥胖與代謝困局提供了有力工具。其不僅能顯著降低體重與肝臟脂肪含量，更能改善血壓、血脂、尿酸等多重代謝指標，展現“一藥多效”的潛力。

面對肥胖癥，社會需摒棄“以胖為福”的陳舊觀念，醫療體系亦應推動規范化診療，把握治療窗口期。早診早治，主動出擊——因為代謝疾病的戰場上，時間永遠是最大的敵人。唯有公眾意識提升、政策支持強化與醫學創新并進，才能真正終結這一對“沉默殺手聯盟”，為中國肥胖人群開啟健康新篇章。

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