來(lái)源：中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院

近日，中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院麻醉科阮溦副教授（第一作者和通訊作者）、美國(guó)德克薩斯大學(xué)休斯頓健康科學(xué)中心麻醉系 Holger Eltzschig 教授以及生化與分子生物學(xué)系 Kuang-Lei Tsai 助理教授共同通訊在

《自然》（Nature）

（BMAL1–HIF2A heterodimer modulates circadian variations of myocardial injury）

本研究旨在闡明心肌缺血損傷的晝夜節(jié)律性機(jī)制，首次發(fā)現(xiàn)晝夜節(jié)律核心轉(zhuǎn)錄因子 BMAL1 與缺氧誘導(dǎo)因子 HIF2A 在缺血心肌中形成異源二聚體，揭示了「生物鐘 – 缺氧信號(hào)」之間的關(guān)鍵互作機(jī)制，明確其為心肌損傷晝夜節(jié)律差異的分子基礎(chǔ)。該發(fā)現(xiàn)為基于生物鐘的缺血性心臟病精準(zhǔn)治療提供了重要理論基礎(chǔ)，并可拓展應(yīng)用于腦卒中、代謝綜合征、腫瘤等具有晝夜節(jié)律特征的疾病，為時(shí)間醫(yī)學(xué)的臨床轉(zhuǎn)化開(kāi)辟了新路徑。

中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院阮溦副教授（兼任美國(guó)德克薩斯大學(xué)休斯頓健康科學(xué)中心麻醉系助理教授），美國(guó)德克薩斯大學(xué)休斯頓健康科學(xué)中心 Tao Li, In Hyuk Bang 以及耶魯大學(xué)醫(yī)學(xué)院 Jaewoong Lee 三位博士后為共同第一作者。本研究受美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院（NIH）R01、R35、國(guó)際麻醉研究協(xié)會(huì)（IARS）、國(guó)家自然科學(xué)基金、湖湘青年等項(xiàng)目支持。

急性心肌梗死是全球主要的致殘致死原因之一，其發(fā)生率與損傷程度具有明顯晝夜節(jié)律：清晨 6 點(diǎn)至中午 12 點(diǎn)為高發(fā)期，常伴隨更廣泛的心肌梗死及更差的預(yù)后，但其機(jī)制長(zhǎng)期未明。生物鐘是生物體為適應(yīng)晝夜環(huán)境變化、維持內(nèi)穩(wěn)態(tài)而進(jìn)化出的核心調(diào)控系統(tǒng)，通過(guò) BMAL1 調(diào)控包括心血管功能在內(nèi)的多種節(jié)律性過(guò)程。而 HIF2A 是心肌缺血應(yīng)答的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，維持細(xì)胞氧穩(wěn)態(tài)平衡。盡管二者同屬 bHLH-PAS 蛋白家族，其在晝夜節(jié)律性心肌損傷中的協(xié)同作用尚未被揭示。

該研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)整合轉(zhuǎn)基因小鼠與人類(lèi)缺血心肌樣本的多組學(xué)數(shù)據(jù)，結(jié)合轉(zhuǎn)錄因子互作分析和基因編輯技術(shù)，首次揭示：在晝夜節(jié)律保護(hù)時(shí)相（ZT8，15:00），BMAL1 可與非經(jīng)典結(jié)合伙伴 HIF2A 形成功能性異源二聚體，識(shí)別并結(jié)合非經(jīng)典 HRE 序列（CAGGTG），協(xié)同激活下游靶基因雙調(diào)蛋白（AREG）的節(jié)律性轉(zhuǎn)錄，介導(dǎo)晝夜節(jié)律依賴(lài)的心肌保護(hù)作用。敲除 BMAL1、HIF2A 或 AREG 均可消除心梗的晝夜差異，確立了 BMAL1–HIF2A–AREG 信號(hào)軸的核心地位。

左圖：BMAL1/HIF2A/DNA 復(fù)合物的冷凍電鏡結(jié)構(gòu)；右圖：BMAL1 通過(guò) PAS 結(jié)構(gòu)域的構(gòu)象重排，適應(yīng)不同結(jié)合伙伴，參與多種信號(hào)通路

研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步通過(guò) AlphaFold 結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)與冷凍電鏡技術(shù)，首次解析了 BMAL1/HIF2A/DNA 復(fù)合體的三維結(jié)構(gòu)（分辨率 3.6 ?）：BMAL1 通過(guò) PAS 蛋白結(jié)構(gòu)域的構(gòu)象變化實(shí)現(xiàn)「分子開(kāi)關(guān)」功能，動(dòng)態(tài)整合「晝夜節(jié)律信號(hào)」與「缺氧信號(hào)」，突破了傳統(tǒng)認(rèn)知中二者作為獨(dú)立調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的觀(guān)點(diǎn)，也為開(kāi)發(fā)針對(duì)該蛋白結(jié)構(gòu)的小分子藥物提供了原子級(jí)結(jié)構(gòu)藍(lán)圖。

基于此，研究提出「依時(shí)給藥」治療策略：在通路活性低谷期（ZT20）給予川陳皮素（NOB）可代償性激活 BMAL1-HIF2A 通路，縮小梗死面積；而在活性高峰期（ZT8）使用 HIF2A 激動(dòng)劑 vadadustat 可提升射血分?jǐn)?shù)、改善心功能。

阮溦副教授在此前發(fā)表的 2 篇《自然綜述：藥物發(fā)現(xiàn)》

（Nature Reviews Drug Discovery）

（Nature Reviews Cardiology）

另悉，本研究聚焦科學(xué)研究前沿，其理論框架與技術(shù)體系圍繞的生物鐘、缺氧誘導(dǎo)因子 HIF2A、AlphaFold 結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)相關(guān)研究成果先后獲得了 2017 年、2019 年、2024 年諾貝爾獎(jiǎng)。

阮溦，中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院麻醉科副主任醫(yī)師，國(guó)際合作與交流辦公室主任。近五年來(lái)，以第一作者或通訊作者身份在多個(gè)高影響力期刊上發(fā)表了 9 篇論文，包括

Nature

Nature Review Drug Discovery

New England Journal of Medicine

Nature Review Cardiology

Nature Cell Biology

JCI Insight

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