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5年，對于惡性腫瘤患者來講，可能是從絕望到有希望的新生。5年前，晚期食管癌患者的病歷也許是“姑息治療”的鉛灰色字跡，抑或入組臨床試驗的渺茫希望，如今卻能夠在PD-L1表達量的百分比間尋找生機密碼。

時間像被按下加速鍵，腫瘤治療已跨越化療、靶向、免疫三重紀元。而免疫治療引領的腫瘤治療跨越，不僅重塑了食管癌等惡性腫瘤的診療格局，更在“健康中國 2030”規劃綱要的指引下，成為實現全民健康目標的重要支點。當我們站在2025年回望，那些曾被宣判“時間不多”的生命，正在用免疫系統被重新雕刻。這些年，科學逐漸滲透生活，更解鎖了生命。

憶往昔，食管癌生命改寫是怎么發生的？

由于早期癥狀隱匿，多數食管癌患者在確診時已進展至局部晚期或發生遠處轉移[1]，甚至無法進行手術治療。過去四十年間，含鉑化療方案長期占據晚期食管癌一線治療的核心地位，但其對患者生存期的改善始終有限[2]。2024年ASCO GI大會上，KEYNOTE-590研究公布的5年隨訪數據顯示，帕博利珠單抗聯合化療較單純化療帶來了5年OS率的大幅提升，達到化療組的3倍以上，這表明10%以上的晚期食管癌患者可以生存5年以上[3]。這串數字背后，是免疫治療將PD-1抗體鍛造成“細胞級狙擊槍”的五年，是學者們將“靶點”變成“生命延長線”的千個晝夜。

變化孕育的生機往往是多方面的。從首個獲批食管癌二線適應癥的KEYNOTE-181研究，到奠定一線治療新標準的KEYNOTE-590研究，免疫治療以循證之力逐步改寫全球食管癌治療指南。深入參與到這些研究的北京大學腫瘤醫院沈琳教授，對食管癌治療的變遷可謂深有感觸。

近5年來，食管癌藥物治療迎來顛覆性變革，徹底改寫了診療格局。曾幾何時，食管癌治療以外科和放療為主，藥物治療作用微弱，一度陷入“無藥可用”的困境。免疫治療的出現成為轉折點。沈教授表示，其團隊早期參與全球臨床研究時，在過程中，通過深入探索食管癌的生物學與免疫特征，發現泛HER調控、細胞周期活動等關鍵路徑，雖早期靶向治療效果不佳，但為后續研究奠定了基礎。

近年來，沈教授團隊圍繞免疫治療開展大量研究，不僅確立了PD-1在一線治療中的地位，還向圍手術期推進。分子機制下的不斷突破，也不斷深化學界對食管癌的認知，進一步證實了免疫治療的巨大潛力。

提到食管癌圍手術期治療，身為一名胸外科醫生的北京大學腫瘤醫院陳克能教授表示，手術治療仍是當前食管癌最重要的治療手段之一，但近年來，手術內涵已經發生顯著變革：手術方式從傳統大切口開胸手術轉向微創腔鏡手術，重建方式從全胃/次全胃替代發展為管狀胃高位替代，顯著提升了患者術后舒適度，降低了反流發生率，從而實現了更徹底地切除與更小的創傷。

陳教授指出，另一方面，胸外科食管癌治療已從單一手術治療模式，轉變為更安全、規范的綜合治療模式。如今手術安全性大幅提升，高齡及心肺功能不佳患者也可接受手術。誘導治療（如術前化療、術前放化療）成為標準流程，顯著改善了患者生存。最值得一提的是，免疫治療聯合化療等新方案已在臨床應用，降期效果顯著。

作為沈教授團隊的核心成員，北京大學腫瘤醫院魯智豪教授分享了一例這樣印象深刻的病例。一位五十多歲、處于晚期且多發轉移的食管癌患者，原本計劃入組晚期一線臨床研究。用藥前，患者突發食管穿孔，食物、液體流入胸腔引發膿胸，高熱達40度，伴大出血風險，預計生存期僅剩1-2個月。鑒于患者PD-L1 CPS在30左右，醫療團隊未選擇放棄。多學科協作開展抗感染、引流、營養支持及心理疏導，成功控制炎癥后，啟動免疫治療。神奇的是，腫瘤顯著退縮，同時正常食管逐步修復，3-4個月穿孔愈合，患者恢復經口進食，營養狀態進入良性循環。半年后，影像學及胃鏡檢查顯示腫瘤完全消失，達到臨床治愈。如今五年過去了，患者健康生存，每次復診都感恩多學科團隊賦予其“第二次生命”。

免疫治療發展見證我國臨床科研變遷，從跟隨到自主

讓人驚艷的生命改寫是無數個或沮喪、或簡單、或沒有收獲的日夜努力換來的。沈琳教授回望參與全球食管癌臨床研究歷程的時候感嘆，“就好像一場從蹣跚學步到自主攀登的蛻變”。沈琳教授表示，九十年代首次接觸國際多中心研究時，我們更多是數據的"搬運工"——在歐美學者設定的框架里，填寫病例報告表，卻鮮少有機會觸碰核心的研究設計。那些年，面對中國食管癌獨特的鱗癌高占比、地域差異顯著等特征，我們常在深夜討論：為何西方主導的腺癌研究方案照搬到中國就水土不服？

正是這種陣痛，催生了進步和覺醒。2015年KEYNOTE-181研究啟動時，沈琳教授攜團隊，首次以平等伙伴身份參與方案設計。沈教授回憶到，記得在蘇黎世召開的方案討論會上，我們堅持要求納入更多亞洲食管鱗癌患者數據。當最終研究結果表明，PD-1抑制劑對中國的食管鱗癌人群生存獲益更顯著時，那份激動至今難忘——這不僅是一個亞組分析結果，更是中國研究者在食管癌領域話語權的里程碑。

在攀登科研高峰的路上，每一步突破都刻著雙重烙印。既有與全球學者碰撞的火花，也有扎根中國臨床的堅守。當沈琳教授團隊發現，NOTCH1突變在亞洲患者中高發且與免疫療效相關時，他們迅速啟動的"食管癌分子全景計劃"吸引了7個國家23個中心的加入。曾經單向輸入的研究模式，正在轉變為以中國臨床問題為起點的全球協作網絡。

最令沈琳教授動容的是，見證了中國研究力量的集體成長。十年前，中國學者可能需要反復解釋為何要關注食管癌的飲食燙傷來源。如今，由我國學者牽頭的食管癌微生物組研究已登上

Nature Medicine

多方攜手，共同推動食管癌防治水平不斷提升

隨著免疫治療的發展，越來越多食管癌患者實現長生存，KEYNOTE-590研究成果堪稱里程碑。該研究首次發布數據便證實，帕博利珠單抗聯合化療用于晚期食管癌一線治療時，客觀緩解率、無進展生存期及總生存期均顯著優于傳統含鉑化療方案，成功達成預設研究終點[4]。

2024年ASCO-GI大會上，研究公布的5年隨訪數據進一步彰顯其突破性價值[5]：無論是意向治療（ITT）人群，還是食管鱗癌（ESCC）患者，抑或是PD-L1綜合陽性評分（CPS）≥10的亞組，帕博利珠單抗聯合化療均將患者5年總生存率提升至單純化療組的3倍以上，使超10%的患者生存期突破5年。尤為亮眼的是，在CPS≥10的ESCC人群中，聯合治療組5年總生存率達13.8%，遠超化療組的3.7%，為晚期食管癌患者帶來顯著生存獲益與新的治療希望。

在這種情況下，構建治療-隨訪-康復的全生命周期管理閉環迫在眉睫。作為食管癌診療變遷參與者、見證者的魯智豪教授表示，目前，食管癌診療指南側重診斷與藥物治療，未來需通過前瞻性研究，細化長生存患者的康復管理、隨訪安排及治療調整策略，推動指南向精細化發展。同時，要強化多學科協作，在治療階段以內科、外科、放療科為主導，腫瘤控制穩定后，及時引入影像科進行精準評估，聯動營養科、心理康復科，幫助患者改善生活質量、順利回歸社會，讓食管癌逐步實現慢性病化管理，消除患者對疾病的恐懼。

“健康中國2030”明確提出降低腫瘤死亡率、縮小與發達國家差距的目標，這一任務意義重大。而要將晚期轉移性食管癌患者五年生存率進一步提升。沈琳教授認為，還需從多維度發力。其一是在藥物研發與治療策略上，不斷深化升級。精準靶向藥物，如EGFR、HER2等靶點的ADC藥物及其他靶向藥在早期臨床研究中初顯成效，為免疫治療聯合或已經失敗的患者提供了更多選擇。而在策略層面，免疫治療與手術、放療的聯合探索持續升溫，局部進展期放免結合及圍手術期治療研究活躍，有望進一步提升食管癌治愈率。盡管此類研究仍需長期觀察患者無病生存期與五年生存率，但國內外藥企已積極投入研發。此外，腫瘤特異性抗原疫苗等新靶點藥物的挖掘也在同步推進。

陳克能教授表示，在疾病防治層面，食管癌早診早篩、放療與手術技術優化等環節同樣關鍵，需同步推進，多方協同。腫瘤診療水平的提升與社會發展緊密相關。改革開放后，我國經濟高速發展，醫保覆蓋范圍不斷擴大，醫療可及性顯著增強，為腫瘤防治創造了良好條件。

做好食管癌的三級預防與治療工作至關重要：通過提升手術質量、優化全程治療改善患者療效；推進早期發現、早期診斷、早期治療的二級預防措施；加強病因學調查、高發區域普查，開展轉化與基礎研究，明確病因，實現降低發病率的一級預防目標。這對醫院、胸外科、消化科等全體醫務工作者提出了更高要求，也是食管癌防治的光明之路。

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參考文獻：

[1]中華人民共和國國家衛生健康委員會. 食管癌診療指南（2022年版）.

[2]Sun JM, Shen L, Shah MA, et al. Pembrolizumab plus chemotherapy versus chemotherapy alone for first-line treatment of advanced oesophageal cancer (KEYNOTE-590): a randomised, placebo-controlled, phase 3 study. Lancet. 2021;398(10302):759-771.

[3]Shah MA. First-line pembrolizumab (pembro) plus chemotherapy (chemo) for advanced esophageal cancer: 5-year outcomes from the phase 3 KEYNOTE-590 study. 2024 ASCO GI, Abstract 250.

[4]Ken Kato et al., Pembrolizumab Plus Chemotherapy Versus Chemotherapy as First-Line Therapy in Patients with Advanced Esophageal Cancer: The Phase 3 KEYNOTE-590 Study, ESMO 2020, LBA 8.

[5]Shah MA. First-line pembrolizumab (pembro) plus chemotherapy (chemo) for advanced esophageal cancer: 5-year outcomes from the phase 3 KEYNOTE-590 study. 2024 ASCO GI, Abstract 250.

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