RNA 干擾（RNAi）在治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病方面具有巨大潛力，但中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）屏障和核酸在生物條件下的固有不穩(wěn)定性，給開發(fā)有效神經(jīng)退行性疾病的基因治療策略上帶來了巨大挑戰(zhàn)。近日，科學(xué)家們通過利用狂犬病毒糖蛋白修飾的脂質(zhì)體，開發(fā)出了一種能夠突破中樞神經(jīng)系統(tǒng)屏障且能夠保護(hù)小RNA（siRNA）免受核酸酶降解的可用于治療阿茲海默癥（AD）的siRNA靶向藥物。該研究成果目前已發(fā)表至《International Journal of Pharmaceutics》雜志，題為“Rabies virus-mimicking liposomes for targeted gene therapy in Alzheimer’s disease”。

科學(xué)家們通過設(shè)計(jì)并制備了一種病毒模擬非病毒基因載體—狂犬病病毒糖蛋白（RVG29）修飾的脂質(zhì)體（f (Lipo)-RVG29），來用于向大腦遞送siRNA。所開發(fā)的脂質(zhì)體遞送系統(tǒng)粒徑小于 80 nm，呈球形，且能夠保護(hù)siRNA免受核酸酶的降解。然后選擇AD來作為神經(jīng)退行性疾病的模型，并使用了β-淀粉樣前體蛋白切割酶沉默siRNA（siBACE1）。

體外研究表明，通過RVG29靶向配體對(duì)陽離子脂質(zhì)體進(jìn)行功能化修飾，顯著提高了基因遞送和沉默的效果。在試驗(yàn)小鼠用藥12h后，離體成像檢查顯示，熒光標(biāo)記的f (Lipo)-RVG29 在腦組織內(nèi)的沉積增加。此外，攜帶siRNA的f (Lipo)-RVG29 的體內(nèi)遞送已顯著抑制了腦組織內(nèi) BACE1 在 mRNA 和蛋白質(zhì)水平上的表達(dá)。該研究結(jié)果表明，所開發(fā)的非病毒載體是一種具備開發(fā)潛力的基因載體系統(tǒng)，可模擬病毒RVG29配體的協(xié)同效應(yīng)與細(xì)胞膜天然脂質(zhì)雙層的仿生脂質(zhì)體相結(jié)合，用于腦靶向的RNAi 基因治療藥物的開發(fā)。