【導讀】PLK1信號傳導驅動腫瘤惡性發展和化療耐藥性，這是尚未得到滿足的臨床需求。

5月12日，廣西師范大學研究團隊在期刊《Cell Death&Disease》上發表了研究論文，題為“Pharmacological inhibition of PLK1/PRC1 triggers mitotic catastrophe and sensitizes lung cancers to chemotherapy”，本研究中，研究人員發現了一種小分子 B4，它通過破壞 PLK1/PRC1 蛋白復合物的形成來抑制 PLK1/PRC1 信號通路。在阻斷 PLK1/PRC1 信號通路的情況下，發現耐藥腫瘤對傳統化療的敏感性增強。B4 抑制 PLK1 活性可抑制同種異體移植模型中的疾病進展，并且與順鉑聯合使用可使耐藥腫瘤顯著消退。本研究結果為靶向 PLK1 信號級聯提供了有前景的策略，并展示了增強非小細胞肺癌（NSCLC）對化療敏感性的潛在方法。

https://www.nature.com/articles/s41419-025-07708-8

研究背景

01

藥物耐藥性仍是癌癥治療失敗的主要原因，這往往會導致腫瘤復發。化療耐藥性的機制是多因素且復雜的，許多藥物因獲得性耐藥而失去療效，導致臨床緩解后惡性腫瘤復發。過去的研究主要集中在藥物耐藥性的遺傳驅動因素上，通過識別治療前已存在的基因改變或治療期間獲得的新突變。其中，蛋白激酶的失調正成為化療耐藥性的一個關鍵驅動因素。由于藥物耐藥性在癌癥治療失敗中起著關鍵作用，為化療耐藥患者尋找新的靶點具有重要意義。

PLK1 是一種絲氨酸/蘇氨酸激酶，在有絲分裂、胞質分裂和 DNA 復制/修復等多種細胞事件的調控中發揮著重要作用。PLK1 在多種惡性腫瘤中過度表達，這與癌癥患者的不良預后相關。此外，PLK1 還被發現與包括順鉑、紫杉醇、吉西他濱等多種化療藥物的耐藥性有關。鑒于 PLK1 在腫瘤中的過度表達特征及其在耐藥性方面的潛在作用，靶向PLK1 通路是克服癌癥治療中耐藥性的一種有吸引力的策略。

PLK1 與化療耐藥性有關

02

為探究 PLK1 是否參與腫瘤治療耐藥性，研究人員分析了 PLK1 表達對接受化療或放療患者生存的影響。基于 TCGA 的數據，研究人員發現接受化療的肺癌患者中，PLK1 高表達者生存率低于低表達者（P < 0.05）。在接受放療的患者中，PLK1 表達狀態對其總生存期的影響更為顯著（P < 0.01），表明 PLK1 高表達顯著降低了放療的療效。為進一步驗證這一觀察結果，研究人員還檢測了 4 種耐藥細胞系中的 PLK1 水平。在測試前，研究人員檢測了這 4 種耐藥細胞系和親代細胞的耐藥指數（RI）。耐藥指數（RI）大于 5 表明這 4 種耐藥細胞均具有耐藥性。與對照組相比，耐藥細胞中 PLK1 表達水平顯著上調。這些結果表明 PLK1 確實參與了化療耐藥性。

PLK1 過表達與化療耐藥相關

結論

03

綜上，研究人員發現了一種 PLK1 抑制劑 B4，并證明了通過破壞 PLK1-PRC1 相互作用來抑制 PLK1 空間時間活性的替代策略。數據表明，B4 治療在小鼠中有效且耐受性良好，通過提高腫瘤細胞對化療的敏感性發揮作用。開發類似 B4 的 PLK1 抑制劑有可能填補癌癥治療中的醫療缺口。

參考資料：

https://www.nature.com/articles/s41419-025-07708-8

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