中國(guó)每年肺癌的新發(fā)病例超過(guò)100萬(wàn)例[1,2]，非小細(xì)胞肺癌是最常見(jiàn)的肺癌類(lèi)型，約占所有肺癌的85%[3]。其中，表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）基因突變是我國(guó)肺癌人群最常見(jiàn)的致癌驅(qū)動(dòng)突變，約占 51.7%～54.4%[4]，遠(yuǎn)高于高加索人群（10%～16.6%）。EGFR 20號(hào)外顯子插入突變是第三大常見(jiàn)的突變類(lèi)型[5]。

中國(guó)批準(zhǔn)多款TKI藥物上市用于NSCLC EGFR突變患者的一線(xiàn)治療，但部分經(jīng)典EGFR突變NSCLC患者具有高危因素，例如腦轉(zhuǎn)移、高腫瘤負(fù)荷、肝轉(zhuǎn)移、合并TP53共突變等，在一線(xiàn)治療中使用三代EGFR TKI療效不佳，會(huì)面臨較高的疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)，此類(lèi)高危患者需要更有效的治療策略。另外使用三代EGFR TKI藥物的患者出現(xiàn)疾病進(jìn)展，耐藥情況復(fù)雜，需要?jiǎng)?chuàng)新治療方案。埃萬(wàn)妥單抗聯(lián)合方案提供了一個(gè)重要的全新治療選擇。

2025年2月11日，PAPILLON試驗(yàn)（NCT04538664）數(shù)據(jù)支持埃萬(wàn)妥單抗在中國(guó)大陸獲批用于經(jīng)檢測(cè)確認(rèn)攜帶EGFR 20號(hào)外顯子插入突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC成人患者的一線(xiàn)治療。

2025年4月22日，MARIPOSA-2試驗(yàn)（NCT04988295）數(shù)據(jù)支持埃萬(wàn)妥單抗在中國(guó)大陸獲批接受EGFR 酪氨酸激酶抑制劑（TKI）治療期間或之后進(jìn)展的具有EGFR外顯子19缺失或21外顯子 L858R替代突變的局晚或轉(zhuǎn)移性NSCLC成人患者。

強(qiáng)生埃萬(wàn)妥單抗已于2025年5月16日實(shí)現(xiàn)商業(yè)可及，意味著中國(guó)NSCLC患者能夠獲得這一創(chuàng)新藥物的治療。

全球首款EGFR/c-MET雙抗，獨(dú)特創(chuàng)新作用機(jī)制

EGFR（表皮生長(zhǎng)因子受體）是非小細(xì)胞肺癌最為常見(jiàn)的驅(qū)動(dòng)基因。當(dāng)EGFR與表皮生長(zhǎng)因子結(jié)合時(shí)，會(huì)發(fā)生結(jié)構(gòu)改變形成二聚體，進(jìn)而激活下游信號(hào)通路傳導(dǎo)。如果EGFR發(fā)生突變，其下游的信號(hào)通路會(huì)被持續(xù)激活，最終誘導(dǎo)細(xì)胞癌化形成惡性腫瘤。

科學(xué)家們更深入的研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)EGFR被阻斷后，腫瘤細(xì)胞會(huì)通過(guò)激活MET（間質(zhì)-上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)化因子）維持EGFR下游信號(hào)通路的傳導(dǎo)，繼續(xù)誘導(dǎo)腫瘤疾病進(jìn)展。因此，同時(shí)靶向阻斷EGFR和MET信號(hào)通路是治療非小細(xì)胞肺癌的有效策略。

埃萬(wàn)妥單抗是由強(qiáng)生公司開(kāi)發(fā)的一款靶向EGFR和MET的全人源雙特異性抗體。可以通過(guò)多重機(jī)制抑制EGFR和MET信號(hào)通路傳導(dǎo)，并激活免疫細(xì)胞來(lái)協(xié)同殺傷腫瘤。

埃萬(wàn)妥單抗采用1+1非對(duì)稱(chēng)形式的結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)，兩端的抗原結(jié)合片段（Fab段）能夠同時(shí)與EGFR和MET蛋白的胞外區(qū)域結(jié)合，同步阻斷EGFR和MET信號(hào)通路。由于埃萬(wàn)妥單抗是與EGFR的胞外結(jié)構(gòu)域結(jié)合，不受胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域突變的影響，因此對(duì)數(shù)百種TKI敏感和TKI耐藥的EGFR突變均有效。而且經(jīng)過(guò)優(yōu)化的抗原結(jié)合片段對(duì)EGFR和MET蛋白具有不同的親和力，既降低了EGFR高親和力而導(dǎo)致的毒副反應(yīng)，又提升了對(duì)腫瘤細(xì)胞的靶向特異性。

除了直接阻斷信號(hào)通路，埃萬(wàn)妥單抗與EGFR和MET結(jié)合形成的復(fù)合物還會(huì)被腫瘤細(xì)胞內(nèi)吞到溶酶體中降解，進(jìn)而減少腫瘤細(xì)胞表面的受體蛋白數(shù)量，抑制下游的信號(hào)傳導(dǎo)和腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)。

此外，埃萬(wàn)妥單抗的Fc段經(jīng)過(guò)優(yōu)化設(shè)計(jì)，具有較低水平的核心巖藻糖基化，這使其能夠與自然殺傷細(xì)胞（NK細(xì)胞）表面的Fc受體更緊密結(jié)合，激活抗體依賴(lài)性的細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用（ADCC），引起腫瘤細(xì)胞的裂解，同時(shí)也可以和巨噬細(xì)胞表面的Fc受體結(jié)合，破壞腫瘤細(xì)胞膜的完整性，最終導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞凋亡。

深度出擊，適應(yīng)癥多面布局

埃萬(wàn)妥單抗靶向EGFR和MET的獨(dú)特作用機(jī)制，對(duì)多種EGFR和MET突變或擴(kuò)增的腫瘤均有潛在治療效果。一系列注冊(cè)性臨床研究證明其臨床獲益，并支持埃萬(wàn)妥單抗在歐美和中國(guó)上市。

埃萬(wàn)妥單抗在非小細(xì)胞肺癌領(lǐng)域已在全球多個(gè)地區(qū)獲批多項(xiàng)適應(yīng)癥，具體批準(zhǔn)適應(yīng)癥及用藥方案如下[6]：

適應(yīng)癥一：用于經(jīng)檢測(cè)確認(rèn)攜帶EGFR 20號(hào)外顯子插入突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC成人患者的一線(xiàn)治療

PAPILLON研究（NCT04538664）是一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照的III期臨床研究，旨在頭對(duì)頭比較埃萬(wàn)妥單抗聯(lián)合化療與單獨(dú)化療在EGFR ex20ins局晚或轉(zhuǎn)移性NSCLC一線(xiàn)治療中的療效與安全性。結(jié)果顯示，埃萬(wàn)妥單抗聯(lián)合化療組的中位無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）達(dá)11.4個(gè)月，顯著優(yōu)于化療組的6.7個(gè)月（HR=0.40，P＜0.001）[7]，亞洲亞組中位PFS更是高達(dá)14.1個(gè)月，是化療組的2倍以上[8]。此外，聯(lián)合組的客觀(guān)緩解率（ORR）達(dá)73%，且總生存（OS）率呈現(xiàn)33%的死亡風(fēng)險(xiǎn)降低趨勢(shì)。基于此，美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）、中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）、美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO）、歐洲內(nèi)科腫瘤學(xué)會(huì)（ESMO）等國(guó)內(nèi)外指南均將其列為EGFR ex20ins突變晚期NSCLC的唯一一線(xiàn)推薦方案，奠定了埃萬(wàn)妥單抗在臨床實(shí)踐中的地位。

適應(yīng)癥二：接受EGFR 酪氨酸激酶抑制劑（TKI）治療期間或之后進(jìn)展的具有EGFR外顯子19缺失或21外顯子L858R替代突變的局晚或轉(zhuǎn)移性NSCLC成人患者

MARIPOSA-2（NCT04988295）是一項(xiàng)全球、隨機(jī)、開(kāi)放標(biāo)簽、多中心的Ⅲ期臨床試驗(yàn)，旨在評(píng)估埃萬(wàn)妥單抗聯(lián)合化療（卡鉑+培美曲塞）以及埃萬(wàn)妥單抗聯(lián)合蘭澤替尼（Lazertinib）化療方案在奧希替尼耐藥后的EGFR突變NSCLC患者中的療效和安全性。

數(shù)據(jù)顯示[9]，與單獨(dú)化療組相比，埃萬(wàn)妥單抗聯(lián)合化療可將疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低52%，中位無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）為6.3個(gè)月，而單獨(dú)化療組為4.2個(gè)月（HR=0.48；95%CI：0.36–0.64；P<0.001）。研究同時(shí)觀(guān)察到，MARIPOSA-2 亞洲亞組人群中，與單獨(dú)化療相比，研究者評(píng)估中位PFS為10.3個(gè)月，而單獨(dú)化療組為4.2個(gè)月（HR=0.39；95%CI：0.26–0.59；P<0.0001）。

基于此結(jié)果，《NCCN臨床實(shí)踐指南》推薦埃萬(wàn)妥單抗聯(lián)合化療作為經(jīng)典EGFR突變晚期NSCLC患者接受奧希替尼治療進(jìn)展后的1類(lèi)優(yōu)選治療方案。

適應(yīng)癥三：埃萬(wàn)妥單抗雙靶治療最新數(shù)據(jù)重塑NSCLC一線(xiàn)治療格局，未來(lái)可期

埃萬(wàn)妥單抗聯(lián)合蘭澤替尼頭對(duì)頭奧希替尼治療EGFR突變局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者的III期臨床試驗(yàn)（NCT04487080）取得積極結(jié)果[10]。該研究納入1074名隨機(jī)患者中，其中629名是亞洲人。

數(shù)據(jù)顯示[9]，埃萬(wàn)妥單抗+蘭澤替尼組的中位PFS顯著高于奧希替尼組（23.7 vs 16.6個(gè)月，p＜0.001），其中亞洲患者中，埃萬(wàn)妥單抗+蘭澤替尼和奧希替尼組的中位PFS為27.5個(gè)月 vs 18.3個(gè)月。

埃萬(wàn)妥單抗+蘭澤替尼組和奧希替尼組18個(gè)月無(wú)進(jìn)展生存率分別為60%和48%，24個(gè)月無(wú)進(jìn)展生存率分別為48% vs 34%；18個(gè)月總生存率分別為82% 和 79%，24個(gè)月總生存率分別為74%和69%。

2025年3月26日，強(qiáng)生在2025年歐洲肺癌大會(huì)（ELCC）公布了MARIPOSA研究最終OS數(shù)據(jù)，MARIPOSA研究探索了埃萬(wàn)妥單抗+蘭澤替尼相比奧希替尼一線(xiàn)治療EGFR經(jīng)典突變（Ex19del或L858R）晚期NSCLC患者的臨床獲益，突破既往第三代EGFR-TKI靶向療法的治療瓶頸。

結(jié)果顯示如下圖所示[6]，中位隨訪(fǎng)37.8個(gè)月時(shí)，埃萬(wàn)妥單抗+蘭澤替尼組的中位OS無(wú)法計(jì)算（超4年），奧希替尼組中位OS為36.7個(gè)月，埃萬(wàn)妥單抗+蘭澤替尼組較奧希替尼組顯示出有臨床意義的OS改善，相比奧希替尼組延長(zhǎng)超1年（HR=0.75，P<0.005），死亡風(fēng)險(xiǎn)降低25%，并且在亞洲亞組中觀(guān)察到一致的OS獲益趨勢(shì)（HR=0.75），支持埃萬(wàn)妥單抗+蘭澤替尼聯(lián)合方案在包括中國(guó)患者在內(nèi)的亞洲人群中的廣泛應(yīng)用。

不僅如此，ELCC大會(huì)還批露腦轉(zhuǎn)移預(yù)設(shè)亞組的OS獲益相比總?cè)巳焊黠@，埃萬(wàn)妥單抗+蘭澤替尼組的死亡風(fēng)險(xiǎn)相較于奧希替尼組降低了33%（HR=0.67）。3年顱內(nèi)無(wú)進(jìn)展生存（icPFS）率與既往結(jié)果一致（2024年WCLC大會(huì)數(shù)據(jù)，中位隨訪(fǎng)31.1個(gè)月，36% vs 18%），充分肯定了埃萬(wàn)妥單抗+蘭澤替尼聯(lián)合方案突出的顱內(nèi)抗腫瘤活性。

埃萬(wàn)妥單抗聯(lián)合蘭澤替尼已被FDA和歐盟批準(zhǔn)用于EGFR外顯子19缺失或外顯子21 L858R置換突變（通過(guò)FDA批準(zhǔn)的試驗(yàn)檢測(cè)）的局晚或轉(zhuǎn)移性NSCLC成人患者的一線(xiàn)治療，打破過(guò)往TKI單藥治療EGFR突變NSCLC的一線(xiàn)治療的格局。有望于2025年在中國(guó)獲批該適應(yīng)癥，將給中國(guó)患者帶來(lái)重大獲益。

探索埃萬(wàn)妥單抗中國(guó)聯(lián)合路徑——中國(guó)本土化TKI

國(guó)際市場(chǎng)僅兩款三代EGFR-TKI（奧希替尼、蘭澤替尼）獲批上市，在國(guó)外臨床實(shí)踐中，亦有針對(duì)埃萬(wàn)妥單抗聯(lián)合奧希替尼的真實(shí)世界研究，顯示積極的療效和安全性[11]。

蘭澤替尼是一款第三代EGFR酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI），由韓國(guó)柳韓洋行（Yuhan Corporation）與強(qiáng)生公司旗下楊森制藥合作開(kāi)發(fā)。目前在中國(guó)也已遞交新藥上市申請(qǐng)。

截止2025年5月，中國(guó)獲批多款三代EGFR-TKI（奧希替尼、阿美替尼、伏美替尼、貝福替尼、瑞齊替尼、瑞厄替尼、利厄替尼），除利厄替尼外，其余產(chǎn)品均納入國(guó)家醫(yī)保目錄。

考慮到患者需求及藥物可及性，結(jié)合中國(guó)市場(chǎng)的三代EGFR-TKI獲批上市情況，我們期待埃萬(wàn)妥單抗聯(lián)合中國(guó)本土化三代EGFR-TKI用于EGFR突變的一線(xiàn)治療，探索出一條屬于中國(guó)的臨床實(shí)踐路徑。

強(qiáng)生針對(duì)NSCLC進(jìn)行臨床治療場(chǎng)景上的深度拓展，多項(xiàng)臨床研究正在進(jìn)行，包括探索作為術(shù)前新輔助用藥的可能性，目前臨床研究已推進(jìn)到II期階段。

為優(yōu)化給藥方式，強(qiáng)生還在開(kāi)發(fā)埃萬(wàn)妥單抗的皮下注射劑型（埃萬(wàn)妥單抗SC-CF），2025-04-07在EU上市，獲批“與蘭澤替尼聯(lián)用，用于EGFR外顯子19缺失(ex19del)或外顯子21 L858R置換突變的晚期NSCLC成人患者的一線(xiàn)治療”和“單藥用于治療鉑類(lèi)治療失敗后攜帶激活EGFR外顯子20插入突變的成人晚期NSCLC患者”兩個(gè)適應(yīng)癥。正在中國(guó)申請(qǐng)上市。

埃萬(wàn)妥單抗也積極拓展其他腫瘤領(lǐng)域，拓展治療邊界，包括消化道腫瘤（結(jié)直腸癌、肝細(xì)胞癌、胃癌、食管癌）、腺樣囊性癌、頭頸癌、三陰乳腺癌、卵巢癌、尿路上皮癌、膠質(zhì)母細(xì)胞瘤等，其中結(jié)直腸癌已經(jīng)推進(jìn)到了III期研究階段。

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參考文獻(xiàn)

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