肝細胞癌（HCC）占肝癌的75%-85%，是全球癌癥相關(guān)死亡的第三大原因。由于肝癌起病隱匿，多數(shù)患者確診時已處于中晚期，錯失了根治性手術(shù)的機會。免疫檢查點抑制劑（ICIs）及其聯(lián)合策略改變了晚期肝癌的治療格局。然而，不是所有患者都能從現(xiàn)有聯(lián)合方案中獲益，這凸顯了對新型有效藥物的迫切需求。

派安普利單抗（penpulimab）是一款新型人源化IgG1亞型抗PD-1單抗，對PD-1具備高親和力及良好的穩(wěn)定性。目前，派安普利單抗單藥或聯(lián)合治療，已在多種癌癥類型中展示出療效。安羅替尼（anlotinib）是一種小分子多靶點酪氨酸激酶抑制劑（TKI），既往研究已初步證實安羅替尼在晚期肝癌一線或二線治療中的療效。

近期，《柳葉刀-腫瘤學(xué)》（

The Lancet Oncology

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The Lancet Oncology

APOLLO研究是一項多中心、開放標簽、隨機對照的3期臨床研究，在中國79個醫(yī)學(xué)中心開展。研究團隊在2020年8月11日至2023年6月20日期間，納入了649例未經(jīng)系統(tǒng)治療的不可切除肝癌患者。入組患者的年齡在18-75歲（中位年齡為57歲），其中85%為男性；東部腫瘤協(xié)作組體能狀態(tài)（ECOG）評分為0-1分；預(yù)期壽命至少為3個月，且血液學(xué)及器官功能均處于良好狀態(tài)。基線時49%的患者甲胎蛋白（AFP）水平≥400 ng/mL（AFP是診斷肝癌的一個特異性臨床指標），84%的患者為HBV陽性，80%的患者存在大血管侵犯和/或肝外轉(zhuǎn)移，其中41%的患者僅存在大血管侵犯。

研究團隊將入組患者按2：1的比例隨機分配至安羅替尼聯(lián)合派安普利單抗治療組或標準治療組：

• 聯(lián)合治療組（433例）：安羅替尼10 mg，每日口服一次，從第一天起連續(xù)服用14天；派安普利單抗200 mg，在第一天靜脈注射給藥；

• 標準治療組（216例）：索拉非尼400 mg，每日口服兩次。

每3周為一個治療周期，持續(xù)治療直至患者出現(xiàn)不可接受的毒性反應(yīng)、確認的疾病進展或其他符合方案規(guī)定的停藥原因。

該研究的主要終點為盲態(tài)獨立評審委員會評估的PFS和OS。截至2023年6月5日，有636例患者（聯(lián)合治療組424例，標準治療組212例）被納入意向治療（ITT）人群，用于PFS的評估，聯(lián)合治療組和標準治療組的中位隨訪時間分別為6.2個月和4.2個月。截至2024年1月29日，所有入組患者均被納入ITT人群，進行OS的第二次中期分析，此時，聯(lián)合治療組和標準治療組的中位隨訪時間分別為15.3個月和14.5個月。

研究結(jié)果顯示，相較于標準治療組，聯(lián)合治療組經(jīng)獨立評審委員會評估的中位PFS和中位OS均顯著延長。

• 聯(lián)合治療組的中位PFS為6.9個月（95% CI，5.8個月-8.0個月），標準治療組則為2.8個月（95% CI，2.7個月-4.1個月）；相較于標準治療組，聯(lián)合治療組的疾病進展或死亡風(fēng)險降低了48%（HR 0.52，95% CI，0.41-0.66；P＜0.0001）；

• 聯(lián)合治療組的中位OS為16.5個月（95% CI，14.7個月-19.0個月），標準治療組則為13.2個月（95% CI，9.7個月-16.9個月），相較于標準治療組，聯(lián)合治療組的死亡風(fēng)險降低了31%（HR 0.69，95% CI，0.55-0.87；P=0.0014）。

事后分析結(jié)果進一步支持了聯(lián)合治療組的PFS和OS優(yōu)勢。聯(lián)合治療組和標準治療組的12個月PFS率分別為27.4%和17.8%；18個月OS率分別為47.0%和37.6%；24個月OS率分別為37.5%和25.7%。

聯(lián)合治療組的多項次要終點指標均優(yōu)于標準治療組：

• 聯(lián)合治療組經(jīng)研究者確認的客觀緩解率（ORR）顯著高于標準治療組（21% vs 7%，P＜0.0001）。

• 聯(lián)合治療組和標準治療組的中位至緩解時間分別為2.7個月和1.5個月；中位緩解持續(xù)時間分別為16.2個月和16.8個月。

• 聯(lián)合治療組相較于標準治療組，疾病控制率顯著提高（73% vs 56%，P＜0.0001）。

在多數(shù)亞組中，相較于標準治療，安羅替尼聯(lián)合派安普利單抗在PFS和OS方面均體現(xiàn)出優(yōu)勢，尤其是在高風(fēng)險患者中獲益更明顯，比如合并大血管侵犯、肝外轉(zhuǎn)移、AFP≥400 ng/mL等患者，這些特點通常預(yù)示較差的預(yù)后。

安羅替尼聯(lián)合派安普利單抗治療的安全性特征與既往單藥治療所觀察到的不良反應(yīng)譜相一致。治療相關(guān)不良事件的發(fā)生率和嚴重程度在兩組之間相似。聯(lián)合治療組和標準治療組最常見的3級及以上治療相關(guān)不良事件是高血壓（17% vs 10%）和血小板減少（9% vs 6%）。聯(lián)合治療組有1例（＜1%）患者（原因為上消化道出血）、標準治療組有2例（1%）患者（原因為肝功能衰竭和不明原因死亡）發(fā)生治療相關(guān)死亡。

值得注意的是，與現(xiàn)有的其他ICI聯(lián)合治療方案相比，安羅替尼聯(lián)合派安普利單抗在免疫相關(guān)毒性的發(fā)生率（24% vs 36%-57%）和嚴重程度（發(fā)生治療相關(guān)不良事件≥3級的發(fā)生率，6% vs 13%-17%）方面，展現(xiàn)出一定的安全性優(yōu)勢。

論文指出，這些發(fā)現(xiàn)支持，安羅替尼聯(lián)合派安普利單抗方案展現(xiàn)出良好的獲益-風(fēng)險比，有望為不可切除肝癌患者的一線治療提供新選擇。

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參考資料

[1] Zhou, Jian et al., (2025). Anlotinib plus penpulimab versus sorafenib in the first-line treatment of unresectable hepatocellular carcinoma (APOLLO): a randomised, controlled, phase 3 trial. The Lancet Oncology. 10.1016/S1470-2045(25)00190-1.

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