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今年4月初，浙大二院發布的一條消息迅速登上各大平臺的熱搜榜。

浙大二院成功完成了亞洲首例家族性肥厚型心肌病合并肝功能衰竭患者的心肝同期聯合移植手術，且患者康復出院！

與此同時，年輕人猝死的“隱形殺手”——肥厚型心肌?。℉CM），也因此再次成為公眾關注的焦點。有統計數據顯示，HCM是35歲以下年輕人心源性猝死的最大幕后黑手[1]。據估算，在中國人群中，每10萬人中大約有80人患有HCM[2]。

在HCM自1868年首次被描述之后的150多年里，由于沒有認清它的發病機制，僅能對癥治療；手術治療難度大、風險高，術后并發癥風險也很高。因此，HCM患者亟需新的有效治療方案?，敺P泰的誕生，讓HCM患者首次看到了希望。

首創機制！HCM領域迎來“劃時代”的首創新藥

在人類醫學發展的長河中，總有一些藥物不僅是“新的”，更是改變治療格局的“劃時代”創新。

2001年，靶向藥伊馬替尼獲批上市，將慢性髓系白血病患者的5年生存率從30%提高到近90%，正式揭開了癌癥精準治療時代的序幕。此后，全球有逾100款蛋白激酶抑制劑相繼問世，徹底改寫了癌癥及多種炎癥性疾病的治療范式。

2014年，PD-1抑制劑納武利尤單抗等的獲批，首次真正松開了腫瘤對人體免疫系統踩下的剎車，開啟了癌癥免疫治療的新紀元。如今，全球范圍內已經有20多款免疫檢查點抑制劑獲批上市，在各種癌癥的地盤攻城略地，讓無數原本無藥可醫的患者重獲新生。

無論是伊馬替尼，還是納武利尤單抗，它們都打破了傳統治療路徑，首次錨定全新靶點或機制，實現了從“對癥治療”到“對因干預”的根本性轉變。這，就是首創（First-in-class）新藥的核心價值所在。對于梗阻性HCM患者而言，瑪伐凱泰就是這樣一款首創新藥。它首次直擊梗阻性HCM的核心病理機制，以雷霆之勢撕開梗阻性HCM的鐵幕。

人類對HCM的認知過程非常曲折。由于HCM異質性強，自1868年首次有文獻報道以來后的一個多世紀里[3]，科學家對HCM都缺乏統一認知。直到1989年，美國科學家宣布找到了導致HCM的突變基因——編碼β-肌球蛋白重鏈的MYH7[5,6]。自此開始，HCM被認為是一種遺傳病。

二十五年之后，斯坦福大學James Spudich在HCM的發病機制上取得重要突破，他認為發生在β-肌球蛋白上的突變，會將處于“關閉”狀態的β-肌球蛋白轉變成“開放”狀態，增加了有結合能力的β-肌球蛋白，從而提升了心肌的動力輸出，進而導致HCM的發生[7]。

更重要的是，幾乎在同一時間，Spudich等人還篩選到了抑制β-肌球蛋白ATP酶活性的理想小分子選擇性變構抑制劑MYK-461，也就是現在為我們所熟知的瑪伐凱泰，它能與β-肌球蛋白可逆性結合[8]。兩年半之后，Spudich等人進一步證實，瑪伐凱泰確實能將β-肌球蛋白頭部穩定在關閉的狀態[9]。簡單來說，瑪伐凱泰可以減少肌球蛋白-肌動蛋白橫橋連接的形成，進而避免心肌的過度收縮。

▲瑪伐凱泰作用機制

2023年的10月，瑪伐凱泰因其創新的機制在美國摘得醫藥和生物醫療行業的最高榮譽——享有醫療界“諾貝爾獎”之稱的蓋倫獎“最佳生物技術產品獎”[10]。值得一提的是，揭開癌癥精準治療時代序幕的伊馬替尼在2009年獲得蓋倫獎“最佳藥品獎”；而開啟癌癥免疫治療新紀元的納武利尤單抗等PD-1抑制劑，也在2015年獲得蓋倫獎“最佳生物技術產品獎”。

時至今日，越來越多的心肌肌球蛋白抑制劑處于研發之中。

首創療法！HCM的治療范式迎來突破

真正意義上的首創新藥，不僅在作用機制上開辟新天地，還會直擊臨床問題的核心“痛點”，為長期未解的臨床難題提供真正的解決方案。

在瑪伐凱泰誕生之前，β受體阻滯劑等藥物，雖然能在一定程度上改善患者的癥狀，但是無法針對病理生理機制，對患者的生活質量改善非常有限。手術雖然也可以改善HCM癥狀，但手術難度大、并發癥風險高，患者接受度低。顯然，HCM患者仍缺乏有效的治療藥物，臨床存在極大未滿足需求。

在HCM首次被報道的整整150年之后，HCM終于迎來了歷史性時刻。2018年5月，首創新藥瑪伐凱泰的關鍵多中心、國際性、雙盲3期臨床研究EXPLORER-HCM正式啟動。兩年之后，研究結果刊登在頂級醫學期刊《柳葉刀》上，結果顯示，瑪伐凱泰治療組達到主要終點的患者占比，是對照組的2倍多（37% vs 17%）[11]?？偟膩碚f，與安慰劑相比，瑪伐凱泰可顯著改善梗阻性HCM患者的運動能力、左心室流出道（LVOT）梗阻、NYHA功能分級和健康狀況。

一年之后，瑪伐凱泰對梗阻性HCM患者健康狀況的影響數據也在《柳葉刀》發布[12]。結果顯示，與安慰劑對比，瑪伐凱泰顯著改善了有癥狀梗阻性HCM患者的健康狀況。具體來看，在癥狀、生理功能限制、社會功能限制、生活質量等各個方面，瑪伐凱泰治療組患者的評分改善均顯著優于安慰劑組，提示瑪伐凱泰對健康狀態的改善是多方面的。

▲瑪伐凱泰對健康狀態的改善是多方面的

此外，在多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照3期臨床研究VALOR-HCM中，研究人員還發現，瑪伐凱泰可以顯著降低藥物難治性、癥狀性梗阻性HCM患者的侵入性室間隔減容術干預需求：接受瑪伐凱泰治療的患者中，僅17.9%仍需考慮室間隔減容術治療，而安慰劑組這一比例高達76.8%[13]。這說明首創新藥瑪伐凱泰可以成為改變治療路徑、減少侵入性手段的重要武器。

由于HCM是一種慢性、進行性心臟疾病，隨著患病時間的延長，疾病會加重。因此，療效持久的長期治療對緩解患者臨床癥狀、提高患者生活質量非常重要。作為一種首創新藥，瑪伐凱泰的長期療效和安全性更值得關注。2024年發布的長達3.5年的隨訪數據顯示，瑪伐凱泰持續改善梗阻性肥厚型心肌病患者心臟功能和癥狀；且長期安全性與已知的安全性特征一致，未發現新的安全性信號[14]。

▲瑪伐凱泰的長期治療效果[14]

這些高質量和長期隨訪的臨床研究數據，不僅是支撐瑪伐凱泰療效的科學證據，更是瑪伐凱泰對HCM治療困局的一次系統性回應。因為，它不再是“治標”的“止疼藥”，而是首次給出了HCM的“對因”治療選擇。

首創風范！為中國患者量身定制更優方案

在全球多中心臨床試驗中取得陽性結果，只是首創新藥邁向成功的第一步，能否服務于特定地區/種族的患者群體，決定了它成功的高度。而這，就需要通過本土臨床研究來驗證。

EXPLORER-CN是首個也是目前唯一一個專為中國有癥狀梗阻性HCM患者設計的隨機、雙盲、安慰劑對照臨床試驗，由中國研究者主導，覆蓋中國12家臨床中心，具有高度代表性[15]。

值得一提的是，在設計臨床試驗時，研究人員充分考慮了中國的臨床實踐和患者的藥物代謝差異問題，在全球EXPLORER-HCM研究基礎上，中國研究人員給EXPLORER-CN研究做了兩個改良和優化。首先，從中國臨床實踐和可行性方面考慮，研究主要終點選擇了Valsalva動作激發的LVOT峰值壓差；其次，作為首創新藥，瑪伐凱泰此前沒有在中國梗阻性HCM患者群體中使用過，考慮到中國人群平均體重較低且CYP2C19慢代謝比例較高，研究人員將EXPLORER-CN研究的起始用藥劑量定為較低的2.5mg/天，而不是EXPLORER-HCM的5mg/天。

從研究結果來看，與安慰劑相比，瑪伐凱泰治療30周顯著改善了患者的Valsalva LVOT峰值壓差，而且這種改善從治療開始后的第一次隨訪，即第4周就可以觀察到，并且在治療期間持續改善。亞組分析結果顯示，瑪伐凱泰治療在各亞組中均顯示出一致的獲益，包括性別、年齡、基線NYHA分級、CYP2C19代謝型，以及是否合并使用β受體阻滯劑等。此外，在安全性方面，瑪伐凱泰組和安慰劑組治療期間不良事件發生率相似，沒有發現新的安全性信號。

▲瑪伐凱泰治療中國梗阻性HCM患者的效果[15]（Valsalva LVOT壓差和靜息LVOT壓差）

在對58例有心臟磁共振（CMR）合格影像數據的患者進行分析時，研究人員還發現，與安慰劑組相比，瑪伐凱泰治療組從基線到第30周左心室質量指數降低，最大左心室壁厚度變薄，左心房容積指數降低，這些結果說明瑪伐凱泰具有良好的心臟重構作用，能改善患者心臟結構和舒張功能。

▲瑪伐凱泰改善患者心臟結構和舒張功能[15]

EXPLORER-CN和EXPLORER-HCM研究共同表明，瑪伐凱泰在包括中國梗阻性HCM患者群體在內的不同人群中，均有顯著的療效和良好的耐受性。不難看出，EXPLORER-CN研究是對首創新藥瑪伐凱泰的療效與安全性的又一次驗證。尤其值得注意的是，EXPLORER-CN研究雖然使用了較低起始劑量的瑪伐凱泰，但是并未影響瑪伐凱泰的療效。

值得一提的是，瑪伐凱泰在獲得中國國家藥品監督管理局（NMPA）批準之前，就獲得了《中國肥厚型心肌病指南2022》[16]、《中國成人肥厚型心肌病診斷與治療指南2023》[17]和《國家心力衰竭指南2023》[18]的介紹或推薦，用于梗阻性HCM患者的治療。

對于中國梗阻性HCM患者而言，還有個好消息是，在2024年底，瑪伐凱泰就被納入國家醫保目錄，今年1月醫保目錄正式落地執行。這也意味著，我國梗阻性HCM患者終于有了可用且可負擔的首創新藥。

開創未來

總的來說，作為梗阻性HCM的“首創機制”新藥，瑪伐凱泰是全球首個且目前唯一一個獲批上市的心肌肌球蛋白抑制劑，它直接針對梗阻性HCM的核心病理生理機制，顯著改善了LVOT壓差和患者NYHA分級，也改善了患者的運動能力和生活質量。

值得強調的是，截至目前為止，已經有大量優質臨床試驗和長期隨訪試驗，以及中國人群的高質量臨床試驗，驗證了瑪伐凱泰的療效。以上這些證據表明，梗阻性HCM迎來了首個緩解臨床癥狀、改善心臟功能和結構，且有望延緩疾病進展的創新藥物。

瑪伐凱泰的故事，不僅是梗阻性HCM首創新藥走向臨床的過程，更是一個從“原理驗證”到“改變治療范式”的首創新藥范本。

參考文獻：

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本文作者丨BioTalker