撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

銅是從細菌和真菌到植物、動物以及人類生命活動的基本元素，作為必需酶的輔助因子，在生命活動中發揮著必不可少的作用。銅在人體中是一種微量元素，細胞內銅離子的濃度通過主動穩態機制保持在非常低的水平，一旦超過閾值，銅就會變得有毒，導致細胞死亡。

銅死亡（Cuproptosis）是一種新近發現的程序性細胞死亡方式，其發生機制與細胞內銅離子穩態失衡及蛋白質脂酰化過程的異常調控密切相關。具體而言，銅離子過載可導致線粒體三羧酸循環的關鍵酶（例如 DLAT）的脂酰化修飾紊亂，引發線粒體功能障礙和蛋白質毒性應激，最終觸發獨特的細胞死亡通路。

2025 年 5 月 15 日，密歇根大學安娜堡分校的研究人員在Cancer Cell期刊發表了題為：Isocitrate dehydrogenase 1 primes group-3 medulloblastomas for cuproptosis 的研究論文。

該研究發現，異檸檬酸脫氫酶-1（IDH1）使預后最差的 group-3髓母細胞瘤（MB）對銅死亡敏感，從而為這種兒童中常見的腦部惡性腫瘤的治療帶來新思路。

髓母細胞瘤（Medulloblastoma，MB）是兒童最常見的腦部惡性腫瘤之一，可分為四個亞組：SHH、WNT、group-3 和 group-4。在這些亞組中， group-3 預后最差。

在 group-3 型髓母細胞瘤中，最常見的驅動事件是 MYC 基因的擴增或過表達，這與不良預后相關，超過半數的患者在 5 年后未能實現無進展生存。近期的研究揭示了 group-3 型髓母細胞瘤內部存在固有的異質性。與 c-MYC 基因擴增或過度表達相關的每一種亞型都預示著不良預后。為了開發治療手段，還需要開展更多工作來了解這些腫瘤的生物學特性。

該研究發現，在預后不良的 group-3 型髓母細胞瘤（MB）亞組中，丙酮酸脫氫酶復合物（PDC）的 E2 亞基——二氫硫辛酰胺轉乙酰酶（DLAT）的表達上調。DLAT 由 c-MYC 誘導，抑制 DLAT 可降低三羧酸循環代謝和谷胱甘肽合成。

研究團隊還注意到，在 group-3 型髓母細胞瘤（MB）患者的腫瘤中，異檸檬酸脫氫酶-1（IDH1）基因表達上調，并且在多種 c-MYC 擴增的癌癥中，通過表觀遺傳學抑制 IDH1 可降低 c-MYC 及其下游的 DLAT 水平。

DLAT 是銅離子載體elesclomol誘導的銅死亡（cuproptosis）的核心調控因子。group-3 型髓母細胞瘤（MB）細胞中 DLAT 的表達與對銅死亡的敏感性增加相關。elesclomol 能穿透血腦屏障，并在多種 group-3 型髓母細胞瘤（MB）動物模型中抑制腫瘤生長。

該研究的核心發現：

• DLAT 在 group-3 型髓母細胞瘤（MB）中被 c-MYC 誘導上調；

• 野生型異檸檬酸脫氫酶-1（IDH1）的抑制可降低 c-MYC 和 DLAT 水平；

• DLAT 使 group-3 型髓母細胞瘤（MB）對銅死亡敏感；

• 銅離子載體 elesclomol 對 group-3 型髓母細胞瘤（MB）在體外和體內均有毒性作用。

總的來說，這項研究揭示了一種 IDH1/c-MYC 依賴的脆弱性，這種脆弱性可調節 DLAT 水平，并可通過銅死亡靶向殺死 group-3 型髓母細胞瘤（MB）。

論文鏈接：

https://www.cell.com/cancer-cell/abstract/S1535-6108(25)00172-2

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