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全身多發神經纖維瘤，臨床醫生如何應對？

1型神經纖維瘤病（neurofibromatosis type 1，NF1）是由NF1基因突變引起的常染色體顯性遺傳疾病，全世界新生兒發病率約1/3 000，其臨床表現高度異質性，主要以咖啡牛奶斑（café au lait macules，CALMs）、多發性神經纖維瘤為主，且可伴有多系統多器官損害[1]。30%~60%的NF1患者出現叢狀神經纖維瘤（plexiform neurofibroma，PN），瘤體可廣泛生長，并浸潤周圍組織，造成嚴重的容貌畸形及功能障礙，同時存在惡變風險，有8%~13%的NF1患者的PN有發展成惡性周圍神經鞘膜瘤（malignant peripheral nerve sheath tumors，MPNST）的風險，嚴重危害患者生命健康[1]。

近期1例來自山東省立醫院的14歲NF1男性患者，以肢體疼痛起病，確診神經纖維瘤并進行部分切除術，術后1年半復發，疼痛加重，逐漸出現行走困難及間斷頭痛等癥狀。接受放療后疼痛癥狀仍未改善效果，并出現排尿困難，最終通過靶向藥物癥狀終于得到改善。本期文章基于該病例的診療經過討論了NF1的臨床特點、影像學評估、基因診斷及治療策略，強調了多學科協作和個體化治療的重要性，希望能為兒童NF1的早期識別、診斷與治療提供臨床思路。

病例介紹

患者男性，14歲6月。因“確診1型神經纖維瘤病2年半，四肢疼痛伴行走困難半年”。

現病史：2022.5因“右大腿疼痛1月”于我院小兒外科行右大腿神經纖維瘤部分切除術，疼痛較前緩解。半年前患者出現四肢疼痛伴強迫體位，疼痛逐漸加劇并影響行走，伴隨間斷頭痛。3月前，當地醫院行Co60放射治療2次，頭痛緩解，雙下肢疼痛仍重。15天前，間斷出現排尿困難。2024年7月來診，為進一步診療收住入院。

既往史、個人史、家族史：既往體健。預防接種按計劃。G1P1，足月順產，出生體重3.5kg，出生時無缺氧窒息史。父母非近親婚配，體健。有1妹妹，12歲，體健。家族中無其他遺傳代謝病病史及其他重大疾病史。

體格檢查：體溫：36.9℃，脈搏：108次/分，呼吸：24次/分，血壓：疼痛不能耐受，拒測，身高：155cm，體重：34kg，BMI：14.1kg/m2 。神志清，精神可，痛苦面容，體形消瘦，查體配合欠佳，強迫坐位，不能行走，觸碰下肢時疼痛劇烈。

腋窩及腹股溝區可見雀斑，全身可見較多散在分布咖啡牛奶斑，其中左側眉弓上緣可見大小約23×8mm，腹部大者約15×10mm，四肢大者約41×18mm。右側大腿背側可見2處陳舊性手術瘢痕，約100mm和40mm，愈合良好。男性外陰，PH2，P6×2cm，T>4ml。雙側大腿內側痛覺敏感。四肢肌力4級，肌張力偏高，病理征查體不配合。

入院前檢查：外院PET/CT：考慮神經源性腫瘤（神經纖維瘤）可能性大

本次住院期間檢查：

顱腦MR+彌散成像：中腦背側局灶性異常信號，考慮神經纖維瘤病所致（圖1）。

圖1 顱腦MR+彌散成像

頸椎、胸椎、腰椎、骶尾骨MR平掃+增強：枕部皮下、頸部、胸背部及腰骶部的軟組織、皮下、腹盆腔內及皮下、雙側大腿軟組織內多發異常信號；雙側頸叢、臂叢、部分肋間神經、腰骶叢異常信號，符合神經纖維瘤MR表現（圖2）。

圖2 頸椎+胸椎+腰椎+骶尾骨MR平掃+增強

雙下肢MR平掃+增強：盆腔、雙側腹股溝區、雙下肢皮下多發異常信號，符合神經纖維瘤MRI表現（圖3）。

圖3 雙下肢MR平掃+增強

上腹部MR平掃+增強：肝被膜下、雙側上壁、前壁、胸壁、盆壁、盆腔及腹膜后多發異常信號（圖4）。

圖4 上腹部MR平掃+增強

脊柱正側位X線片：向左側彎曲。

心臟超聲：未見異常。

基因檢測結果：應用MLPA技術對1型神經纖維瘤相關基因NF1進行檢測，未發現任何大片段缺失或重復突變；PS2經父母驗證的新發變異；PM2多個正常人群數據庫未收錄；PP3 Mutation Taster，SIFT，CADD預測保守性好；PP4患兒臨床表現與神經纖維瘤病符合。

圖5 基因檢測結果

診斷結果：結合患兒臨床表現、影像學結果及基因檢測結果，最終診斷為：

（1）1型神經纖維瘤病（NF1）；

（2）全身多發叢狀神經纖維瘤（頭頸部、軀干、四肢）；

（3）脊柱側彎；

（4）慢性疼痛綜合征（繼發于神經纖維瘤）；

（5）排尿困難（神經源性膀胱觀察）。

治療方案：

經全院1型神經纖維瘤病多學科會診評估此患兒存在不能手術的臨床癥狀明顯的多發叢狀神經纖維瘤，建議給予司美替尼30mg/次，口服，一日2次，同時加用止痛藥物，如普瑞巴林、鹽酸羥考酮、吲哚美辛。

隨訪與復查

• 出院1月后復查：遵醫囑規律服用藥物，疼痛明顯減輕，停用普瑞巴林及吲哚美辛栓；鹽酸羥考酮逐漸減量至停用；未再出現排尿困難；可行走，走路時腿痛，可安睡。

• 出院2月后復查：遵醫囑規律服用藥物，走路時腿痛，右腿為主。

• 藥物治療8個月后復查MRI示腰骶部及腹部神經纖維瘤病灶明顯縮小（圖6~7）。

圖6 A圖：藥物治療前；B圖：藥物治療8個月后

圖7 A圖：藥物治療前；B圖：藥物治療后

病例討論

本期介紹了1例14歲男性NF1患者的診治經過，患者左側眉弓、腹部及四肢等部位出現多發咖啡牛奶斑，均＞5mm，且患者腋窩和腹股溝可見雀斑，符合2021年國際神經纖維瘤病診斷標準共識組修訂的NF1診斷標準[2]。結合影像學檢查（全身MRI顯示腦部、頸部、胸背部、腰骶部及四肢多部位存在叢狀神經纖維瘤），NF1及NF1相關PN診斷成立。

PN的臨床表現因其位置、大小、神經累及和患者的年齡而異。部分患者自出生起即生長，部分患者在青春期受激素水平影響才出現瘤體或瘤體增長加快，當患者出現皮膚增厚、色素沉著、疼痛、畸形、器官功能障礙等癥狀時，可提示相應部位有PN生長[1]。PN可分布于全身各部位，癥狀可從無到有，至非常明顯。MRI因其良好的空間分辨率和組織分辨率在PN的診斷和評估中具有關鍵作用。MRI能夠清晰顯示PN的位置、大小及其對周圍組織的壓迫情況，部分PN可呈現“靶征”，其在T2WI序列上表現為邊緣高信號、中央稍低信號，在增強 T1WI上多呈不均勻強化，其強化區域提示腫瘤血供豐富。本例患者以肢體疼痛起病，全身MRI檢查顯示多部位異常信號，符合PN表現，在疾病進展過程中主要表現為四肢疼痛、行走困難、間歇性頭痛及排尿困難，或與PN的壓迫作用有關，尤其是深部PN對神經的侵襲有關[1]。

在治療方面，PN本質是良性腫瘤，手術治療的選擇需要充分權衡患者的風險和收益。推薦對合并臨床癥狀的神經纖維瘤、具有惡變的影像學依據或者體積大于6cm的過大腫塊建議手術[2-3]。各項回顧性研究報道PN術后復發概率在25%～66%不等，復發或再次進展與切除范圍、患者年齡、腫瘤位置和生長類型等多種因素相關[2]：

表1 PN患者術后復發風險評估

本例患者即在接受右大腿神經纖維瘤部分切除術約1年半后出現原有疼痛癥狀加重和新發癥狀，全身MRI可見全身多發神經纖維瘤，提示PN復發與進展。對于此類3歲及以上、伴有癥狀且無法手術的兒童患者而言，近年來靶向藥物為其提供了新的治療選擇，其中MEK抑制劑通過阻斷MEK1/2的活性，抑制RAS信號通路，從而抑制PN的生長與擴散。本例患者在接受MEK抑制劑規律口服治療后，腰骶部及腹部病灶明顯縮小，疼痛癥狀明顯減輕，行走能力恢復，排尿困難消失，表明靶向治療在緩解PN及其所致神經壓迫癥狀方面具備良好療效。目前隨訪過程中暫未出現難以耐受的不良反應。

除疼痛、行走不能、排尿困難外，本例患者還出現了脊柱側彎，這是NF1中最常見的骨骼異常表現。據統計，10%～77% NF1成人患者患有脊柱畸形，10%～33% NF1患兒患有脊柱畸形[4]。脊柱側彎常出現在6～10歲或青春期早期出現[5]，患者常伴有相關的椎旁PN[6]，PN可直接壓迫或侵蝕椎體，破壞骨質，從而形成脊柱側彎，NF1合并脊柱側凸的外科治療非常復雜，手術方式包括融合和非融合技術，有時需要使用截骨技術以矯正嚴重的脊柱畸形[2]，在圍手術期或手術前后解除PN壓迫和侵襲可能是改善脊柱側彎預后的手段之一。

專家述評

在NF1這種常染色體顯性遺傳性腫瘤性疾病中，PN的危害尤為顯著，其常見于神經束和脊髓附近，若未得到及時干預，腫瘤生長可能導致不可逆的神經損傷。例如，深部神經纖維瘤可能會壓迫脊髓或神經根，導致劇烈的疼痛、麻木、肌力減弱或甚至癱瘓。因此，PN的及時診斷和治療對于改善患者預后至關重要。

全身MRI初診時對腫瘤負荷評估有重要意義。全身MRI能夠全面評估神經纖維瘤的位置、大小及其對周圍結構的壓迫情況，對于發現多發性神經纖維瘤尤其關鍵。基因檢測是NF1全程管理的重要輔助工具，可鑒別Legius綜合征類似疾病，避免誤診。治療方面，治療方案應根據患者的病情進行分層制定，對于PN，尤其是多發性、進展性神經纖維瘤患者。同時應關注患兒生長發育進程，有1/3NF1患者身高會低于遺傳靶身高，如果合并視神經膠質纖維瘤的患兒會出現中樞性性早熟表現，將引起骨骺過早閉合。NF1患者全程管理需要多學科共同參與，根據患者病情變化動態調整治療方案。綜上，NF1相關PN的治療和管理具有較高的復雜性和長期性，個體化治療方案和定期隨訪的實施對于提高患者的生活質量、治療效果、延緩疾病進展至關重要。

專家簡介

孫妍 教授

• 山東省立醫院主任醫師 醫學博士 博士生導師
  

• 齊魯衛生與健康領軍人才
  

• 兒科中醫黨總支第五黨支部書記
  

• 中華醫學會兒科學分會內分泌遺傳代謝學組委員
  

• 中國醫師協會醫學遺傳醫師分會兒童遺傳病專業委員會委員
  

• 山東省醫師協會青春期健康與醫學專業委員會主任委員
  

• 山東省醫學會兒科內分泌學組組長
  

• 山東省醫學會兒科學分會委員兼秘書
  

• 山東省醫師協會兒科內分泌學組副組長
  

• 山東省罕見病醫療質量控制中心秘書
  

• 國家發明專利1項、主持國家自然科學基金青年項目1項、山東省自然基金面上項目2項及青年項目1項
  

• 山東大學教學比賽一等獎、山東第一醫科大學教學成果一等獎

調研問題：

參考文獻：

[1] 中華醫學會整形外科分會神經纖維瘤病學組. 叢狀神經纖維瘤的全病程管理專家共識（2025版）[J]. 中華醫學雜志, 2025,105(5):331-345.

[2] 中國罕見病聯盟Ⅰ型神經纖維瘤病多學科診療協作組．Ⅰ型神經纖維瘤病多學科診治指南 ( 2023 版) [J]. 罕見病研究，2023，2 ( 2) : 210-230．

[3] Garozzo D. Peripheral nerve tumors in neurofibromatosis 1: An overview on management and indications for surgical treatment in our experience. Neurol India. 2019;67(Supplement):S38-S44.

[4]楊輝亮, 周春光, 宋躍明. 1型神經纖維瘤病相關脊柱畸形致病機制的研究進展[J]. 中國修復重建外科雜志, 2016,30(09):1174-1178.

[5] 王智超， 李青峰. Ⅰ型神經纖維瘤病臨床診療專家共識（2021版）[J]. 中國修復重建外科雜志, 2021,35(11):1384-1395.

[6] Hu Z, Liu Z, Qiu Y, et al. Morphological Differences in the Vertebrae of Scoliosis Secondary to Neurofibromatosis Type 1 With and Without Paraspinal Neurofibromas. Spine (Phila Pa 1976). 2016 Apr;41(7):598-602.

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本文撰稿專家：孫妍教授

審批編碼：CN-159396 有效期：2025-8-19

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