軸手性化合物在天然產(chǎn)物和藥物中廣泛存在，也作為手性配體和催化劑在不對(duì)稱合成中起著重要作用，近些年來備受關(guān)注。雖然聯(lián)萘和聯(lián)苯骨架的軸手性合成已取得重大進(jìn)展，但含雜芳基軸手性的構(gòu)建方法仍相對(duì)匱乏。在軸手性骨架中引入雜原子不僅能賦予獨(dú)特的生物活性，還能提供金屬配位位點(diǎn)，從而增強(qiáng)對(duì)催化反應(yīng)性的調(diào)控。與吡啶、喹啉等六元雜環(huán)相比，五元雜芳基軸手性分子的合成更具挑戰(zhàn)性（圖1a），主要是因?yàn)椋s）芳基取代基間空間距離增大，顯著降低旋轉(zhuǎn)能壘并削弱構(gòu)象穩(wěn)定性。

另一方面，異噻唑衍生物因其獨(dú)特的抗病毒、抗糖尿病、抗腫瘤及抗精神疾病等潛在生理活性（圖1b），在藥物化學(xué)中受到不少關(guān)注。將軸手性引入平面雜芳環(huán)體系可直接構(gòu)建三維雜芳環(huán)骨架，有望提升藥物效力和選擇性。盡管異噻唑衍生物的合成已有較多報(bào)道，但其軸手性衍生物的對(duì)映選擇性合成仍屬空白。

上海交通大學(xué)變革性分子前沿科學(xué)中心特聘教授朱晨團(tuán)隊(duì)提出了通過自由基均裂取代與Pummerer重排的組合策略解決這一難題（圖1c）。相關(guān)成果以“Central-to-Axial Chirality Transfer to Construct Atropisomeric Isothiazoles”為題發(fā)表在期刊Chem上。

該策略通過外加自由基對(duì)炔丙基N-叔丁基亞磺酰胺的加成引發(fā)分子內(nèi)均裂取代反應(yīng)（SHi），反應(yīng)過程展現(xiàn)出優(yōu)異的對(duì)映專一性。所得環(huán)狀手性亞磺酰胺在后續(xù)Pummerer重排中實(shí)現(xiàn)中心手性到軸手性的轉(zhuǎn)移，從而對(duì)映選擇性地構(gòu)建含異噻唑的軸手性聯(lián)芳基化合物。該方法為5,6-及5,5-聯(lián)芳骨架的多樣化合成提供了通用策略。

圖1. (a) 五元聯(lián)芳基化合物合成面臨的挑戰(zhàn)。(b) 具有藥理活性的異噻唑衍生物代表性實(shí)例。(c) 本工作：通過自由基均裂取代與Pummerer反應(yīng)實(shí)現(xiàn)軸手性異噻唑衍生物的對(duì)映選擇性合成。

通過詳細(xì)的底物范圍考察，表明該反應(yīng)對(duì)富電性和缺電性的苯磺酰氯均有較好的適用性，可兼容溴、氰基、酯基、酮基和酰胺等多種官能團(tuán)，且適用于多種雜芳基磺酰氯，如吡唑基、異噁唑基、噻吩基、吡啶基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、喹啉基、香豆素基和二苯并呋喃基，均能以良好收率順利獲得相應(yīng)產(chǎn)物（圖2）。

圖2. 官能團(tuán)適用性考察

該方法能夠多樣性地高效構(gòu)建多種軸手性異噻唑衍生物（圖3）。例如，將萘基替換為苯基、嘧啶基、吡啶基或喹啉基，成功構(gòu)建了一系列新型5,6-聯(lián)芳基化合物。引入苯并呋喃基團(tuán)后，可獲得構(gòu)象穩(wěn)定的5,5-雙雜芳基骨架。此外，該方法還實(shí)現(xiàn)了含軸手性異噻唑的烯烴化合物的合成。該方法在復(fù)雜分子后期修飾中同樣展現(xiàn)出優(yōu)勢(shì)，以抗癌藥物厄洛替尼的衍生化反應(yīng)為例，成功實(shí)現(xiàn)了其結(jié)構(gòu)修飾。

圖3. 產(chǎn)物結(jié)構(gòu)多樣性考察

該合成方法能實(shí)現(xiàn)克級(jí)制備（圖4a）。此外，開發(fā)了一種新穎的基于異噻唑的軸手性

N

P-

圖4. 放大反應(yīng)和新型N, P-配體的合成與應(yīng)用

基于系統(tǒng)性的自由基捕獲實(shí)驗(yàn)、開關(guān)燈實(shí)驗(yàn)、UV-Vis實(shí)驗(yàn)、熒光量子產(chǎn)率測(cè)定以及密度泛函理論（DFT）計(jì)算的研究提出了合理的反應(yīng)機(jī)理（圖5）。

圖5. 可能的反應(yīng)機(jī)理

綜上所述，本研究首次報(bào)道了通過自由基均裂取代反應(yīng)與Pummerer重排的串聯(lián)策略，實(shí)現(xiàn)了軸手性異噻唑阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體的對(duì)映選擇性合成。該方法展現(xiàn)出優(yōu)異的官能團(tuán)兼容性，可多樣化構(gòu)建具有5,6- 及5,5-聯(lián)芳基結(jié)構(gòu)的軸手性骨架。通過將產(chǎn)物轉(zhuǎn)化為新型軸手性P, N-配體，該方法的應(yīng)用價(jià)值得到進(jìn)一步彰顯——該配體在鈀催化不對(duì)稱烯丙基烷基化及吲哚化反應(yīng)中均表現(xiàn)出卓越的催化性能。反應(yīng)過程中“中心手性到軸手性轉(zhuǎn)移”展現(xiàn)出精準(zhǔn)的立體化學(xué)控制，為軸手性分子的高效合成提供了新思路。

上海交通大學(xué)變革性分子前沿科學(xué)中心朱晨教授為論文通訊作者，博士研究生陳亞蘇和中科院上海有機(jī)所博士后王桐坤為論文共同第一作者。

來源：上海交通大學(xué)變革性分子前沿科學(xué)中心