帕金森病（Parkinson's disease, PD）作為全球第二大神經(jīng)退行性疾病，不僅導(dǎo)致患者嚴(yán)重失能，更造成涉及運動功能、非運動癥狀及認(rèn)知障礙等多維度的全球公共衛(wèi)生負(fù)擔(dān)。目前臨床常規(guī)治療方案多集中于癥狀管理層面，尚缺乏根治性干預(yù)手段。成纖維細(xì)胞生長因子（Fibroblast growth factor, FGF）同源因子（FGF homologous factors, FHFs）家族成員，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中廣泛表達，主要參與神經(jīng)元功能的精密調(diào)控。盡管已有研究證實FHFs參與多種神經(jīng)病理過程的調(diào)控，然而其針對帕金森病關(guān)鍵病理環(huán)節(jié)——多巴胺能神經(jīng)元命運調(diào)控的具體作用仍有待深入解析。

近日，該研究團隊于Advanced Science期刊發(fā)表題為Neuronal FGF13 Inhibits Mitochondria-Derived Damage Signals to Prevent Neuroinflammation and Neurodegeneration in a Mouse Model of Parkinson's Disease的研究論文。該研究系統(tǒng)解析了FHF2（FGF13）通過調(diào)控神經(jīng)元線粒體轉(zhuǎn)移，介導(dǎo)神經(jīng)元-神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的通訊，進而抑制多巴胺能神經(jīng)元退變的關(guān)鍵調(diào)節(jié)機制。該研究創(chuàng)新性揭示線粒體轉(zhuǎn)移不僅構(gòu)成神經(jīng)元能量代謝穩(wěn)態(tài)維持與損傷修復(fù)的核心通路，其異常激活更可作為神經(jīng)元應(yīng)激損傷信號分子，驅(qū)動神經(jīng)退變的病理級聯(lián)反應(yīng)。尤為重要的是，F(xiàn)GF13抑制神經(jīng)元應(yīng)激性線粒體的轉(zhuǎn)移，為發(fā)展基于神經(jīng)細(xì)胞間通訊的神經(jīng)保護策略提供了關(guān)鍵分子靶點。

該研究通過對多項基于PD患者腦組織開展的RNA測序項目的公開數(shù)據(jù)集進行分析發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)GF13是FGFs家族中唯一穩(wěn)定下調(diào)的基因，且這一現(xiàn)象在多種PD模型小鼠腦組織中得以證實。同時，研究者發(fā)現(xiàn)FGF13作為神經(jīng)元特異性高表達的非分泌型蛋白，其在帕金森病病理相關(guān)神經(jīng)毒素誘導(dǎo)條件下呈現(xiàn)顯著性下調(diào)，提示其可能是參與多巴胺能神經(jīng)元退行性變化的早期分子事件。

進一步的研究表明，過表達中腦神經(jīng)元FGF13可以顯著改善小鼠行為表型和黑質(zhì)-紋狀體神經(jīng)通路神經(jīng)元的丟失，同時抑制該通路的膠質(zhì)細(xì)胞炎癥反應(yīng)。機制上，研究者發(fā)現(xiàn)過表達神經(jīng)元FGF13僅可逆轉(zhuǎn)神經(jīng)元-膠質(zhì)細(xì)胞共培養(yǎng)體系中，由PD神經(jīng)毒素誘導(dǎo)的神經(jīng)元損傷和死亡，表明神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞在其中發(fā)揮了不可或缺的作用。進一步地，研究者觀察到神經(jīng)元線粒體是參與神經(jīng)元-膠質(zhì)細(xì)胞通訊的關(guān)鍵物質(zhì)，F(xiàn)GF13過表達可顯著降低神經(jīng)元外排線粒體的數(shù)量和損傷線粒體比例。為了尋找FGF13參與調(diào)節(jié)神經(jīng)元-膠質(zhì)細(xì)胞通訊的分子機制，研究者通過免疫共沉淀聯(lián)合質(zhì)譜分析鑒定出FGF13可以與多種線粒體蛋白發(fā)生互作，其中MTCH2定位于線粒體外膜，參與調(diào)節(jié)線粒體轉(zhuǎn)運。在后續(xù)的研究中，研究者系統(tǒng)驗證FGF13通過MTCH2介導(dǎo)PD中神經(jīng)元線粒體轉(zhuǎn)移和神經(jīng)元退變中的調(diào)控關(guān)系。

綜上，F(xiàn)GF13被定義為可與多種線粒體蛋白互作的“線粒體穩(wěn)定器”。在PD樣應(yīng)激因素下FGF13的下調(diào)無法將線粒體保留在胞質(zhì)內(nèi)，導(dǎo)致應(yīng)激線粒體的過度釋放。釋放的線粒體轉(zhuǎn)移到周圍神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞，引發(fā)神經(jīng)炎癥反應(yīng)，誘導(dǎo)更大程度的神經(jīng)退變。研究還首次發(fā)現(xiàn)，阿巴卡韋（一種核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑）可以升高神經(jīng)元胞內(nèi)FGF13，抑制線粒體轉(zhuǎn)移并保護多巴胺能神經(jīng)元免受損傷。該研究首次闡明“神經(jīng)元線粒體轉(zhuǎn)移介導(dǎo)的神經(jīng)炎癥及神經(jīng)退變”這一PD病理模式，揭示了靶向胞內(nèi)FGF13信號在調(diào)控多巴胺能神經(jīng)元命運的核心治療價值，為PD的治療策略開發(fā)拓展了新維度。

原文鏈接：https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202503579

魯明教授課題組主要致力于神經(jīng)退行性疾病和精神疾病的發(fā)病機制與藥物靶點研究，長期招聘博士后，尤其歡迎具有神經(jīng)藥理學(xué)，神經(jīng)生物學(xué)，神經(jīng)免疫與代謝以及生物信息學(xué)相關(guān)背景的研究人員加入團隊。

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