在生命的起點，一枚受精卵如何一步步分化成復雜的生命個體？這一看似自然的過程背后，隱藏著無數精密的“程序”和“開關”。為了破解當下我國不孕不育患者數量和出生缺陷率高企難題，同濟大學生命科學與技術學院高紹榮教授團隊一直致力于破解生命最初的秘密。在這個過程中，團隊的重要研究之一——《早期胚胎發育的調控機制研究》曾榮獲2022年度上海市自然科學獎一等獎。這項研究不僅揭開了胚胎發育的神秘面紗，更為解決不孕不育、提高輔助生殖成功率提供了新思路。

不孕不育、出生缺陷高發

隨著經濟發展和生活方式轉變，我國正面臨人口老齡化、少子化的嚴峻挑戰。守住生育紅線，建設生育友好型社會，已成為全社會共識。高紹榮指出，受老齡化、代謝疾病高發及環境改變等因素影響，我國不孕不育患者人數與出生缺陷率較高，其中表觀遺傳修飾異常及遺傳突變引發的配子發育異常和胎兒發育缺陷，被認為是重要誘因。

“我們的目標是建立生育科技支持體系，從源頭上解析胚胎發育機制，為臨床問題提供解決方案。”高紹榮介紹，團隊通過構建微量組學研究體系與創新性實驗平臺，系統揭示了早期胚胎發育中關鍵表觀遺傳修飾的動態變化，并解析了調控細胞命運的關鍵分子模型。

表觀遺傳調控的“密碼鎖”

“胚胎發育過程中DNA序列未變，是表觀遺傳改變造成了細胞命運差異。”高紹榮解釋，“這些修飾有的位于細胞核內，如DNA甲基化、組蛋白修飾及染色質高級結構；有的跨越細胞核與細胞質，例如各類非編碼RNA及其修飾等。不同層級的表觀遺傳調控是細胞獲得不同發育命運的根本原因，也是研究的重難點。”

團隊發現，異染色質修飾H3K9me3作為抑制性組蛋白標記，在成體細胞中廣泛分布于逆轉座子及基因啟動子區域，如同維持細胞分化路徑的“分子鎖”。利用微量細胞ChIP-Seq技術，他們首次繪制了早期胚胎中H3K9me3的動態圖譜，能精準鎖住逆轉座子LTR的活性，防止其在胚胎發育關鍵期“失控”。這些發現為理解胚胎發育的表觀風險提供了新視角，也為探索胚胎期疾病起源開辟了新思路。

除了基因層面的調控，蛋白作為執行功能的“工具”，其動態變化同樣至關重要。“我們還做了一個費時費力的傻項目。”團隊成員同濟大學高亞威教授介紹，他們為了分析早期胚胎發育中蛋白質組的信息，收集了近萬枚的小鼠植入前胚胎，并對受精卵、2-細胞、4-細胞、8-細胞、桑葚胚和囊胚等六個時期，首次完成了植入前胚胎蛋白質組動態圖譜的繪制。“我們發現了許多胚胎特異性蛋白和修飾變化，還觀察到RNA調控相關蛋白可能在早期發育中扮演重要角色。”

揭示早期胚胎與原始生殖細胞發育的重要調控機制

找到“遺傳錯誤”的源頭

原始生殖細胞（PGC）是精子和卵子的前身，在發育過程中要經歷減數分裂，實現父母染色體的重新組合。在這個過程中，同源重組熱點一旦出錯，就可能導致遺傳變異甚至出生缺陷。“此前缺乏系統的鑒定方法。”于是，團隊就開發了一種微量細胞DNaseI建庫測序技術，結合同源重組關鍵蛋白的結合位點信息，只需一只胎鼠就能精確鑒定雌性PGC中的同源重組熱點。如此就像給染色體“拍照”，科研人員能清晰看到哪些位點容易發生遺傳物質交換錯誤，為預防出生缺陷提供了重要線索。

解析多種重要調控因子在早期胚胎發育中的作用機制

不僅如此，團隊還將目光投向了體細胞核移植技術，也就是常說的“克隆”。他們首次在克隆胚胎中發現了DNA再甲基化現象。通過干擾DNA甲基轉移酶的表達不僅有效降低DNA再甲基化，還可以提高克隆胚胎的發育率和克隆動物的出生率，并改善胎盤的發育。

盡管已在早期胚胎發育的調控機制領域取得諸多突破，高紹榮坦言，研究仍面臨諸多挑戰，“生命過程異常復雜，像一個黑箱，需要不斷創新探索。”

本文獲得上海市2023年度“科技創新行動計劃”科普專項項目（項目編號：23DZ2305100）的支持。

原標題：《如何在生命起點的“防錯”？同濟團隊解密早期胚胎發育的調控“密碼”》

欄目編輯：陸梓華 題圖來源：上海市科委 圖片來源：上海市科委

來源：作者：新民晚報 馬丹