系統性紅斑狼瘡 （ SLE ） 是一種復雜的自身免疫性疾病，已知可引發嚴重的并發癥如 PAH ，而 PAH 的發生常導致右心衰竭并顯著增加患者的病死率。盡管以前的研究已揭示了部分免疫機制與 PAH 之間的聯系，但 Th17 細胞是否直接參與了 SLE-PAH 的發病機制尚未明確。 本研究以 SLE - PAH 為研究對象，探討了 在 SLE-PAH 中 Activin A /ALK4 信號通路在 Th17 細胞和肺血管內皮細胞 的 雙重 作用機制 ， 為 SLE-PAH 的治療 提供 新 靶點。

近日，Arthritis & Rheumatology雜志發表了題為Activin A-activated ALK4 induces pathogenic Th17 involvement in endothelial–mesenchymal transition in systemic lupus erythematosus-associated pulmonary arterial hypertension的論文。

本研究中，研究者首先采用質譜流式細胞術（ CyTOF ）對 SLE-PAH 患者治療前后的免疫細胞 比例 進行分析。結果顯示，治療后患者的 CD4 + T 細胞數量顯著減少。隨后，通過 流式實驗發現 SLE-PAH 患者外周血中 Th17 細胞比例增加，而且 與單純 SLE 患者及健康 人 相比， SLE-PAH 患者血清中 IL-17 和 Activin A 的水平顯著升高 ，且 Activin A 和 IL-17 的升高與 PAH 的臨床指標如 NT- proBNP 、 mPAP 、 PVR 和 CI 具有明顯相關性。 研究者通過構建 CD4 + T 清除的小鼠低氧模型，發現 CD4 + T 細胞參與肺動脈高壓的發生，清除 CD4 + T 可抑制肺動脈高壓但不能緩解肺血管重塑。 在體外實驗中，過表達 Activin A 受體 ALK4 的 Th17 細胞與內皮細胞共培養，可誘導內皮細胞發生 EndoMT 。

研究者通過構建 SLE-PH 小鼠模型， 發現 過表達 Activin A 的受體 ALK4 可 加重 SLE-PH ，右心室收縮壓（ RVSP ）、有心肥厚指數（ Fulton Index ）和肺血管阻力（ TPVRI ）明顯升高，而敲低 ALK4 或使用 ALK4 抑制劑 可明顯 降低異常升高的 血流動力學指標。 在 兩種不同的 炎性肺動脈高壓 大鼠 模型中， ALK4 抑制劑也 可明顯 緩解升高的 血流動力學指標 。

在 機制上，在 PMECs 中， ALK4 信號通路的激活 可促進 pSmad2 和 pSTAT3 水平升高，協同 調控 下游靶基因 CTGF 的轉錄。通過使用 ALK4 抑制劑，可抑制 CTGF 和 α-SMA 的表達，恢復 BMP 信號通路。

綜上所述，本研究發現SLE-PAH病人治療前后外周血中CD4+T細胞明顯下降，外周血中升高的Activin A與PAH的臨床指標明顯相關；在體外實驗中過表達Activin A受體ALK4的Th17細胞與內皮細胞共培養，可促進內皮細胞的EndoMT；體內實驗構建ALK4過表達的SLE-PH小鼠模型，探究了Activin A/ALK4信號通路在SLE-PAH中的致病機制，為后續研究和臨床干預提供了重要的理論基礎。 該 研究不僅深化了對 SLE-PAH 免疫病理機制的理解，還為探索針對自身免疫性疾病并發癥的精準治療策略提供了新思路 ， 有望開發成為符合中國患者經濟承受能力的肺動脈高壓（ PAH ）第四類創新藥物。

浙江大學基礎醫學院 生理學系、浙江大學附屬第二醫院經血管植入器械全國重點實驗室 楊雋教授 、協和醫院風濕免疫科主任李夢濤 為本文的共同通訊作者，浙江大學基礎醫學院 生理學系景書亮 和 協和醫院風濕免疫科錢君巖 博士為本文第一作者 。

原文鏈接:https://acrjournals.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/art.43235

制版人：十一

參考文獻

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