肺癌是全球發病率最高、致死率最高的癌種[1]，其中，非小細胞肺癌（NSCLC）是最常見的肺癌亞型，占比約85% [2-3]，又可分為鱗狀與非鱗狀癌（nsq-NSCLC），后者約占75%[4]。值得注意的是，大約三分之二的NSCLC患者在初診時已處于晚期[5]。

NSCLC具有高度異質性，許多患者伴隨多種驅動基因突變（如EGFR、ALK、ROS1、MET等），靶向治療在一定程度上改善了這些患者的預后[6]，但對于無驅動基因突變的患者而言，治療獲益仍然有限。近年來，免疫治療逐漸成為無驅動基因突變NSCLC患者的一線治療標準，尤其是PD-(L)1單藥或聯合化療方案，為部分患者帶來了生存獲益[7]，但療效仍有提升空間，需探索更有效、更耐受的新型治療方案。

ADC+IO：一線治療NSCLC的潛在“突破口”

近年來，ADC在肺癌治療領域取得了重要進展，尤其是在靶點多樣性和治療線數的前移方面——TROP2等靶點的ADC藥物不僅在肺癌后線中顯示出良好的療效，還在一線治療中展現出應用潛力。此外，ADC藥物與免疫療法存在機制上的協同作用：ADC可誘導抗腫瘤免疫反應，這一作用被免疫檢查點抑制劑（ICI）進一步增強，從而改善免疫效應功能并提升對腫瘤細胞的識別與殺傷作用[8]。也因此，ADC藥物聯合免疫治療有望成為晚期NSCLC一線治療新突破口。

在今年ASCO年會上，科倫博泰發表了多項對臨床決策有重要參考價值的研究結果。其中，TROP2 ADC蘆康沙妥珠單抗（sac-TMT）聯合PD-L1抑制劑塔戈利單抗一線治療無驅動基因突變晚期NSLCL的II期臨床OptiTROP-Lung01研究公布最新結果，受到行業的廣泛關注。

根據ASCO摘要，截至2024年12月30日，該研究共入組81例晚期無驅動基因突變非鱗狀NSCLC患者，中位隨訪17.1個月。確認ORR為59.3%，mDoR為16.5個月，mPFS為15.0個月。各亞組數據顯示：

• 在PD-L1 TPS≥50%患者中，ORR提升至77.8%，mPFS為17.8個月；

• 在PD-L1 TPS≥1%患者中，ORR為68.1%，mPFS為17.8個月；

• 在PD-L1 TPS<1%患者中，ORR為47.1%，mPFS為12.4個月。

安全性方面，未發生導致治療終止或死亡的TRAE。

從現有數據來看，sac-TMT聯合塔戈利單抗不僅在晚期野生型非鱗狀NSCLC患者中有較強的抗腫瘤活性，且在不同PD-L1表達水平人群中展現出穩定的療效，顯示出治療人群的廣泛性。

競逐“IO+”聯用療法 sac-TMT優勢初顯

Sac-TMT并非是唯一入局該適應癥領域的TROP2 ADC藥物，“IO+ADC”也并不只是科倫博泰一家的探索方向。

阿斯利康/第一三共也將Dato-dxd作為PD-1的升級搭檔，發起了一項PD-L1+Dato-DXd±卡鉑一線治療晚期野生型NSCLC的TROPION-Lung04研究，其隊列2和隊列4的數據已公布：

• PD-L1+Dato-DXd治療組（隊列2）的ORR為53.3%，mDOR為15.0個月，mPFS為7.3個月；

• PD-L1+Dato-DXd+卡鉑治療組（隊列4）的ORR為56.8%，mDOR為8.8個月，mPFS為8.7個月。

從亞組分析來看，Dato-DXd兩藥及三藥方案在非鱗癌人群中的ORR分別為54.5%和66.7%，在鱗癌人群的ORR分別為50.0%和47.4%。

而其發起的另一項PD-1+Dato-DXd±化療一線治療晚期野生型NSCLC的1b期臨床TROPION-Lung02研究，最新數據已在ASCO官網發表。

數據顯示：

• PD-1+Dato-DXd治療組確認的ORR為55%，mDOR為20.1個月，mPFS為11.2個月；

• PD-1+Dato-DXd+卡鉑治療組確認的ORR為56 %，mDOR為13.7個月，mPFS為6.8個月。

從亞組分析來看，兩藥及三藥方案在非鱗癌人群中的確認的ORR分別為52%和57%，mPFS分別為11.2個月和10.8個月;在鱗癌人群中確認的ORR分別為67%和50%，mPFS分別為10.2個月和6.7個月。

此外，吉利德也在積極推進TROP2 ADC聯合免疫治療，其開展的II期EVOKE-02研究顯示，Trodelvy+PD-1一線治療mNSCLC的ORR為56%，mDOR尚未達到；在PD-L1TPS≥50%患者中，ORR為66.7%，mPFS為13.1個月，鱗癌和非鱗癌獲益一致。

一線晚期野生型NSCLC作為K藥最大的市場，不僅吸引了科倫博泰、阿斯利康/第一三共、吉利德入局其中，積極探索“PD-(L)1＋Trop2 ADC”的治療潛力，還催生出其他創新的“IO+”治療方案，如PD-1/X雙抗聯合療法。

前不久，康方生物宣布PD-1/VEGF+化療頭對頭對比K藥+化療的III期臨床HARMONi-3研究達到PFS主要終點。在此前的II期研究中，依沃西+化療一線治療非鱗狀NSCLC患者ORR為54.2%，mPFS為13.3個月。

阿斯利康/第一三共也在ASCO官網公布了Dato-DXd+PD-1/TIGIT 雙抗一線治療晚期NSCLC的最新研究數據（TROPION-Lung04隊列5）：共40例患者接受聯合治療，其中72.5%為非鱗癌，確認的ORR為57.5%，DoR和PFS數據尚不成熟。安全性方面，≥G3 TRAE發生率為60%。

基于當前公開數據，在“PD-(L)1＋Trop2 ADC”的聯合方案中，sac-TMT相比Dato-DXd和Trodelvy聯用PD-(L)1，mPFS和ORR更優且安全性更好，有望成為標準治療“K藥±化療”的最佳升級迭代方案。若將視野進一步拓展至“IO+”范疇，在關鍵療效指標上，sac-TMT在PFS、ORR和安全性方面依然優于現有PD-1/X雙抗聯合療法，構建出兼具療效與差異化優勢的治療路徑。

隨著“IO＋”范式成為一線治療晚期野生型NSCLC新趨勢，作為潛在同類最佳的TROP2 ADC，sac-TMT有望成長為未來ADC聯合免疫治療的基石藥物，而其聯合治療探索已初現想象空間，值得長期關注。

總結

作為科倫博泰極具關注度的創新ADC產品，蘆康沙妥珠單抗已在今年3月獲批治療晚期EGFR突變非小細胞肺癌，此次聯合免疫治療的研究進一步拓展了其一線治療野生型NSCLC患者的潛力，蘆康沙妥珠單抗在跨PD-L1表達亞組中展現出的療效一致性，或將彌補現有一線免疫治療的短板，為更廣泛的非小細胞肺癌患者帶來治療選擇。

更值得期待的是，在合作方默沙東的主導下，sac-TMT已在海外開展5項NSCLC全球性III期臨床研究，全球化進程的提速將助力其成為晚期NSCLC的新一代基石療法，重塑肺癌的治療格局。

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[1] Bray F, Laversanne M, Sung H, Ferlay J, Siegel RL, Soerjomataram I, Jemal A. Global cancer statistics 2022: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin. 2024 May-Jun;74(3):229-263. doi: 10.3322/caac.21834. Epub 2024 Apr 4. PMID: 38572751.

[2] Hendriks L E L, Remon J, Faivre-Finn C, et al. Non-small-cell lung cancer[J]. Nature Reviews Disease Primers, 2024, 10(1): 71.

[3] S R H ,Daniel M ,Chris B .The biology and management of non-small cell lung cancer[J].Nature,2018,553(7689):446-454.

[4] Socinski A M ,Obasaju C ,Gandara D , et al.Clinicopathologic Features of Advanced Squamous NSCLC[J].Journal of Thoracic Oncology,2016,11(9):1411-1422.

[5] 錢 哲，胡 瑛，林 根.晚期肺癌PD1/PD-L1單抗免疫治療現狀與思考[J].中國臨床新醫學,2024,17(12):1325-1330.

[6] CAI R, ZHU, LIU Y, et al. To be, or not to be: the dilemma of immunotherapy for non-small cell lung cancer harboring various driver mutations[J]. J Cancer Res Clin Oncol, 2023,149(12):10027-10040.

[7] Huang Y, et al. Signal Transduct Target Ther. 2024;9(1):23.

[8] Belluomini L, et al. Antibody-drug conjugates (ADCs) targeting TROP-2 in lung cancer[J]. Expert Opin Biol Ther. 2023;1-11.

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