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2025 ASCO先睹為快！

整理 | 山頂上的小石頭

2025年美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO）將于5月30日至6月3日在美國(guó)芝加哥正式召開(kāi)。當(dāng)?shù)貢r(shí)間5月23日，ASCO官網(wǎng)陸續(xù)公布了本次大會(huì)的部分摘要。其中，在晚期肺癌ADC藥物治療中，有多項(xiàng)關(guān)鍵性研究都取得了突破性進(jìn)展。本文特將部分研究摘要進(jìn)行了匯總整理，共廣大讀者學(xué)習(xí)參考。

雙特異性ADC展現(xiàn)廣譜抗腫瘤潛力

摘要號(hào)：3001

BL-B01D1（EGFRxHER3雙特異性抗體ADC）治療具有EGFR突變外的驅(qū)動(dòng)基因組改變（GA）的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者的I期研究

BL-B01D1是一種由EGFR x HER3雙特異性抗體與新型拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑（Ed-04）有效載荷，并通過(guò)穩(wěn)定的四肽可裂解連接體連接而成的首創(chuàng)ADC藥物。研究重點(diǎn)關(guān)注攜帶非經(jīng)典EGFR-TKI敏感突變的驅(qū)動(dòng)基因變異的NSCLC患者，并將在2025 ASCO會(huì)議中匯報(bào)該Ib期研究的安全性及療效數(shù)據(jù)。

該研究的Ib期部分包括多個(gè)擴(kuò)展隊(duì)列，每個(gè)隊(duì)列基于預(yù)設(shè)的基因組變異（GA）定義，包括EGFR外顯子20插入、非典型EGFR突變、HER2、ALK、ROS1、BRAF（V600E及其他）、KRAS（G12C及其他）、SMARCA4、MET（外顯子14）、RET和NTRK突變。患者均在接受標(biāo)準(zhǔn)靶向治療后病情有所進(jìn)展，且之前接受的化療不超過(guò)一種。BL-B01D1的劑量為2.5mg/kg D1 D8 Q3W。

截至2024年12月5日，共有73例存在GA的NSCLC患者入組。5例患者仍在接受治療，但由于基線后首次掃描的隨訪時(shí)間不足而被排除在分析之外（見(jiàn)下表）。在7例EGFR外顯子20插入突變的患者中，85.7%（6/7）達(dá)到了確認(rèn)的部分緩解（cPR）。在8例KRAS G12C突變患者中，觀察到3例cPR和1例有待確認(rèn)的PR。亞組分析的療效數(shù)據(jù)有待進(jìn)一步報(bào)道。

最常見(jiàn)的血液學(xué)治療相關(guān)不良事件（TRAE，所有級(jí)別）是貧血（87.7%）、白細(xì)胞減少（74.0%）、血小板減少（74.0%）和中性粒細(xì)胞減少（72.6%）；最常見(jiàn)的非血液系統(tǒng)TRAE是乏力（42.5%）、惡心（41.1%）、口腔炎（37.0%）、腹瀉（32.9%）和脫發(fā)（31.5%）。3級(jí)及以上TRAE以血液學(xué)事件為主，可通過(guò)劑量調(diào)整等標(biāo)準(zhǔn)支持措施有效管理，治療相關(guān)停藥率僅為2.7%。僅觀察到1例2級(jí)間質(zhì)性肺病（ILD），未報(bào)告iza-bren相關(guān)死亡，未發(fā)現(xiàn)新的安全性信號(hào)。

表1：Ib期研究的安全性及療效數(shù)據(jù)

在攜帶上述基因組變異的NSCLC患者中，BL-B01D1顯示出良好的活性和可控的安全性，支持在這些人群中進(jìn)行進(jìn)一步研究加以評(píng)估。

摘要號(hào)：3002

BL-B01D1（EGFRx HER3雙特異性抗體ADC）用于治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性小細(xì)胞肺癌（SCLC）患者的I期研究

本研究報(bào)道BL-B01D1用于SCLC患者的I期安全性/療效結(jié)果。

入組患者均為局部晚期或轉(zhuǎn)移性SCLC患者，既往接受過(guò)全身治療，但病情有所進(jìn)展，治療劑量為2.0、2.5mg/kg D1D8 Q3W，或4.5、5.0mg/kg D1 Q3W。每6周進(jìn)行一次影像學(xué)評(píng)估。療效分析覆蓋總體隊(duì)列和特定亞組，重點(diǎn)關(guān)注既往治療線數(shù)有限的患者。

截至2024年12月5日，共有58例SCLC患者入組。所有至少接受過(guò)一次BL-B01D1治療的患者均納入分析。中位隨訪時(shí)間為16.4個(gè)月，總體客觀緩解率（ORR）為55.2%，確認(rèn)ORR為44.8%，中位PFS為4.0個(gè)月，中位總生存期（OS）為12.0個(gè)月。在52例接受2.5mg/kg治療的患者中，有20例只接受過(guò)1次PD（L）-1和鉑類(lèi)化療（PBC）聯(lián)合治療。在該亞組中，ORR為80.0%，確認(rèn)ORR為75.0%，中位緩解持續(xù)時(shí)間（DoR）為5.6個(gè)月，中位PFS為6.9個(gè)月，中位OS為15.1個(gè)月。

最常見(jiàn)的血液系統(tǒng)TRAE（所有等級(jí)）是貧血（84.5%）、白細(xì)胞減少（74.1%）、血小板減少（72.4%）和中性粒細(xì)胞減少（70.7%）；最常見(jiàn)的非血液系統(tǒng)TRAE是乏力（41.4%）、低白蛋白血癥（39.7%）、口腔炎（34.5%）、惡心（31.0%）和嘔吐（31.0%）。≥3級(jí)的TRAE主要發(fā)生在血液學(xué)方面，通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)的支持治療（包括減少劑量）可以有效控制，治療相關(guān)停藥率為12.1%。據(jù)報(bào)道，有2例感染相關(guān)死亡（1例呼吸衰竭，1例胃腸道感染）與BL-B01D1有關(guān)。未觀察到ILD及新的安全信號(hào)。

BL-B01D1在SCLC患者中表現(xiàn)出令人鼓舞的療效和可控的安全性。目前，BL-B01D1對(duì)既往接受過(guò)PD（L）-1和PBC聯(lián)合治療的SCLC患者的III期研究正在進(jìn)行中（NCT06500026）。

HER3靶向ADC確立后線治療地位

摘要號(hào)：8506

III期HERTHENA-Lung02研究：Patritumab deruxtecan（HER3-DXd）用于經(jīng)第三代EGFR-TKI治療后耐藥的EGFR突變晚期NSCLC患者

HERTHENA-Lung02（NCT05338970）是一項(xiàng)III期開(kāi)放標(biāo)簽、隨機(jī)對(duì)照研究，研究對(duì)象為使用3代EGFR-TKI后出現(xiàn)病情進(jìn)展的晚期EGFR突變（Ex19del或L858R）NSCLC患者（pts），旨在對(duì)比HER3-DXd與PBC的療效及安全性。研究的主要終點(diǎn)是BICR評(píng)估的PFS，關(guān)鍵的次要終點(diǎn)是OS。

共有586名患者隨機(jī)接受HER3-DXd或PBC治療（中位年齡64歲；61%為女性；60%為亞洲人）。截至2024年5月31日的PFS主要分析數(shù)據(jù)截止日，中位的研究持續(xù)時(shí)間為10.7個(gè)月，HER3-DXd和PBC的治療持續(xù)時(shí)間分別為5.5個(gè)月和4.6個(gè)月。與PBC相比，HER3-DXd可以顯著改善患者的PFS（HR，0.77；95% CI，0.63-0.94；P=0.011）。HER3-DXd組對(duì)比PBC組，中位PFS分別為5.8個(gè)月和5.4個(gè)月。HER3-DXd組與PBC組的6個(gè)月PFS率為0.50 vs 0.38，9個(gè)月時(shí)為0.29 vs 0.19，12個(gè)月時(shí)為0.18 vs 0.05。HER3-DXd組ORR為35.2%，PBC組為25.3%。

HER3-DXd組的中位DoR為5.7個(gè)月，PBC組為5.4個(gè)月。中期數(shù)據(jù)分析時(shí)，OS結(jié)果尚不成熟。在基線出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移的患者（根據(jù)CNS BICR）中，HER3-DXd組（n=105）的顱內(nèi)中位PFS為5.4個(gè)月，PBC組（n=95）為4.2個(gè)月（HR，0.75；95% CI，0.53-1.06）。

安全性方面，HER3-DXd組100%的患者和PBC組99%的患者都發(fā)生了治療期間出現(xiàn)的不良事件（TEAE），其中HER3-DXd組33名患者（11%）和PBC組27名患者（10%）因TEAE中斷治療。

HER3-DXd/PBC治療組最常見(jiàn)的TEAEs為惡心、血小板減少和疲勞。73%（HER3-DXd）和57%（PBC）的患者出現(xiàn)了≥3級(jí)的TEAEs；HER3-DXd的≥3級(jí)的血小板減少率較高（30% vs 7.9%），且每個(gè)治療組都有1例與此相關(guān)的≥3級(jí)出血事件。HER3-DXd組中有14例（5%；11例1-2級(jí)，1例3級(jí)，2例5級(jí)）發(fā)生了藥物相關(guān)ILD。

相較于PBC，HER3-DXd對(duì)接受EGFR-TKI治療后出現(xiàn)耐藥的EGFR突變NSCLC患者在PFS方面產(chǎn)生了具有明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的改善，且安全性可控，最常見(jiàn)的TEAEs是血液學(xué)和胃腸道癥狀。后續(xù)研究正在進(jìn)行中，同時(shí)還將進(jìn)一步探索次要、探索性及生物標(biāo)志物終點(diǎn)。

TROP2靶點(diǎn)競(jìng)爭(zhēng)白熱化

摘要號(hào)：8507

隨機(jī)OptiTROP-Lung03研究結(jié)果：蘆康沙妥珠單抗（sac-TMT）用于經(jīng)治晚期EGFR突變NSCLC患者

Sac-TMT（MK-2870/SKB264）是一種新型TROP2 ADC，采用新型連接子連接拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑貝洛替康衍生物，在I期試驗(yàn)（Fang等，AACR 2024）中對(duì)EGFRm NSCLC受試者顯示出令人鼓舞的抗腫瘤活性。本研究（OptiTROP-Lung03，NCT05631262）是一項(xiàng)多中心隨機(jī)對(duì)照研究，旨在比較Sac-TMT與多西他賽用于既往治療過(guò)的EGFRm NSCLC患者的療效。

對(duì)接受EGFR-TKI和鉑類(lèi)化療后出現(xiàn)病情進(jìn)展的晚期EGFR突變NSCLC患者進(jìn)行隨機(jī)分組（2:1），分別接受sac-TMT 5mg/kg Q2W或多西他賽75mg/m2治療。多西他賽組經(jīng)證實(shí)的進(jìn)展患者可交叉接受Sac-TMT治療。療效終點(diǎn)采用分層固定序列測(cè)試，包括由盲法獨(dú)立審查委員會(huì)（BIRC）評(píng)估的ORR，PFS和OS，并在最終PFS分析之前進(jìn)行OS中期分析。

共137例患者入組（中位年齡56歲；43.8%男性；82.5% ECOG PS 1分；93.4%既往接受過(guò)第三代EGFR-TKI），Sac-TMT組91例，多西他賽組46例。截至2024年12月31日數(shù)據(jù)截止時(shí)，中位隨訪時(shí)間12.2個(gè)月，Sac-TMT組25.3%患者仍在治療，多西他賽組為4.3%。研究達(dá)到主要及關(guān)鍵次要終點(diǎn)：

• ORR：

BIRC評(píng)估確認(rèn)ORR為45.1% vs 15.6%（單側(cè)p=0.0004），研究者評(píng)估為34.1% vs 8.7%。

• PFS：

BIRC評(píng)估中位PFS為6.9個(gè)月 vs 2.8個(gè)月（HR=0.30，95% CI 0.20-0.46，單側(cè)p<0.0001）；研究者評(píng)估為7.9個(gè)月 vs 2.8個(gè)月（HR=0.23，95% CI 0.15-0.36）。

• OS：

兩組中位OS均未達(dá)到（HR=0.49，95% CI 0.27-0.88，單側(cè)p=0.007），36.4%多西他賽組患者交叉接受Sac-TMT治療。RPSFT模型調(diào)整后，多西他賽組中位OS為9.3個(gè)月，Sac-TMT組未達(dá)到（OS HR=0.36，95% CI 0.20-0.66）。

• 安全性：

Sac-TMT組≥3級(jí)治療相關(guān)不良事件（TRAE）發(fā)生率為56.0%，多西他賽組為71.7%；治療相關(guān)嚴(yán)重不良事件（SAE）發(fā)生率分別為16.5% vs 41.3%。Sac-TMT組最常見(jiàn)（≥10%）≥3級(jí)TRAE為中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)減少（42.9% vs 58.7%）、白細(xì)胞計(jì)數(shù)減少（25.3% vs 52.2%）、口腔炎（16.5% vs 2.2%）、貧血（12.1% vs 4.3%）及發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少（0% vs 19.6%）。Sac-TMT組未報(bào)告間質(zhì)性肺病（ILD）病例。

在既往接受過(guò)治療的晚期EGFR突變NSCLC患者中，與多西他賽相比，Sac-TMT的ORR、PFS和OS均有改善，且安全性可控。這些明顯的生存優(yōu)勢(shì)表明sc-TMT可能成為這類(lèi)人群一種新的治療標(biāo)準(zhǔn)。

摘要號(hào)：8501

TROPION-Lung02：Dato-DXd聯(lián)合帕博利珠單抗±鉑類(lèi)化療用于晚期NSCLC一線治療

TROPION-Lung02（NCT04526691）評(píng)估了TROP2靶向ADC Dato-DXd聯(lián)合帕博利珠單抗±鉑類(lèi)化療治療晚期NSCLC的效果。在此，研究者報(bào)告了一線治療中接受聯(lián)合治療患者的主要分析結(jié)果。

共有6個(gè)隊(duì)列的患者接受Dato-DXd（4或6mg/kg）聯(lián)合帕博利珠單抗200mg（雙聯(lián)）或在此基礎(chǔ)上加用鉑類(lèi)化療（三聯(lián)；順鉑75mg/m2或卡鉑AUC 5），每3周為一個(gè)治療周期。PD-L1表達(dá)情況通過(guò)免疫組化進(jìn)行評(píng)估。主要終點(diǎn)為安全性和耐受性；次要終點(diǎn)為療效指標(biāo)。

共有96名患者接受了雙聯(lián)（42人）或三聯(lián)（54人）治療；截至2024年4月29日，分別有29%和15%的患者正在接受治療。入組患者的中位年齡分別為65歲（雙聯(lián)）和64歲（三聯(lián)），中位治療時(shí)間分別為9.7個(gè)月和5.8個(gè)月。

口腔炎（雙聯(lián)：57%；三聯(lián)：33%）和惡心（雙聯(lián)：42%；三聯(lián)：48%）是最常見(jiàn)的不良事件（AEs），且主要為1-2級(jí)。每個(gè)隊(duì)列中分別有5例（12%）和12例（22%）患者出現(xiàn)與治療相關(guān)的嚴(yán)重AE，沒(méi)有出現(xiàn)與研究藥物相關(guān)的死亡病例。表中總結(jié)了包括按組織學(xué)分類(lèi)在內(nèi)的療效結(jié)果。生物標(biāo)志物分析，包括按PD-L1狀態(tài)進(jìn)行的療效分析也將一并列出。

表2：聯(lián)合治療患者的主要分析結(jié)果

在這組迄今為止樣本量最大的評(píng)估ADC與抗PD-1/L1藥物聯(lián)合一線治療晚期NSCLC的數(shù)據(jù)中，無(wú)論有無(wú)鉑類(lèi)化療，Dato-DXd聯(lián)合帕博利珠單抗都在晚期NSCLC患者中顯示出持久的抗腫瘤活性。聯(lián)合治療的耐受性與各單藥已知安全性特征一致。

c-Met靶向療法異軍突起

摘要號(hào)：8512

靶向c-Met的抗體偶聯(lián)藥物Telisotuzumab adizutecan（ABBV-400；Temab-A）治療晚期EGFR突變非鱗狀NSCLC的I期研究結(jié)果

目前正在進(jìn)行Temab-A治療晚期實(shí)體瘤的I期研究（NCT05029882）。在劑量擴(kuò)增中，Temab-A在NSQ EGFR野生型NSCLC（NSQ EGFR WT NSCLC）患者中具有可控的安全性和良好的療效。在此，研究者將介紹晚期EGFR突變NSQ NSCLC患者的治療結(jié)果。

入組患者（≥18歲）在接受鉑類(lèi)化療雙聯(lián)療法和TKIs治療后病情出現(xiàn)進(jìn)展。患者接受2.4（n=36）或3.0（n=5）mg/kg的Temab-A Q3W治療。主要終點(diǎn)是評(píng)估Temab-A的安全性、耐受性、藥代動(dòng)力學(xué)（PK）和初步療效。腫瘤組織c-Met蛋白表達(dá)通過(guò)IHC進(jìn)行集中評(píng)估。

41例患者加入EGFR突變隊(duì)列，中位年齡為64歲（43-88歲），63%為女性，32%有基線腦轉(zhuǎn)移。既往治療中位數(shù)為3次（1-8次）；93%的患者既往接受過(guò)抗EGFR治療。中位治療時(shí)間為9.2個(gè)月，中位隨訪時(shí)間為9.7個(gè)月。所有患者都出現(xiàn)了任何等級(jí)的TEAEs，其中≥3級(jí)TEAEs的發(fā)生率為73%。

最常見(jiàn)的任何等級(jí)TEAE為血液學(xué)（83%）和胃腸道（81%），除此之外，發(fā)生率≥30%的任何等級(jí)TEAE還有貧血（63%）、惡心（61%）、嘔吐（37%）、食欲下降（34%）和中性粒細(xì)胞減少（34%）。其中，≥3級(jí)的TEAE主要是血液學(xué)（42%），最常見(jiàn)的是貧血（27%）和中性粒細(xì)胞減少（22%）。任何等級(jí)的間質(zhì)性肺病/肺炎發(fā)生率為7%（≥3級(jí)：2%）。20%的患者出現(xiàn)了導(dǎo)致停藥的TEAE。4例死亡病例中，1例（肺炎）被認(rèn)為與研究藥物有關(guān)。所有有基線后數(shù)據(jù)的患者腫瘤負(fù)荷都有所下降。

ORR為63%，且無(wú)論c-Met蛋白表達(dá)情況如何，都觀察到了類(lèi)似的高ORR。無(wú)論EGFR L858R改變、外顯子19缺失或TKI耐藥突變（包括T790M和C797S）與否，均出現(xiàn)應(yīng)答。截至數(shù)據(jù)截止日（2024年9月），19例（46%）患者仍在接受治療。從時(shí)間到事件的終點(diǎn)尚不成熟；迄今為止，54%的應(yīng)答者的DoR≥6個(gè)月。探索性生物標(biāo)志物分析正在進(jìn)行中。

表3：患者治療結(jié)局

Temab-A在3線以上NSQ EGFR MT NSCLC患者中具有可控的安全性和良好的臨床活性，值得進(jìn)一步研究。

結(jié)語(yǔ)

2025 ASCO見(jiàn)證ADC藥物在肺癌治療領(lǐng)域的全面突破——從后線治療到一線布局，從單一靶點(diǎn)到聯(lián)合策略，從常見(jiàn)突變到耐藥機(jī)制，多項(xiàng)研究標(biāo)志著肺癌精準(zhǔn)治療進(jìn)入“ADC 2.0時(shí)代”。隨著生物標(biāo)志物探索的深入和給藥方案的優(yōu)化，ADC藥物有望重塑晚期肺癌治療格局。

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