撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

人工智能（AI）正迅速變革制藥行業，從靶點發現到精準醫療，全方位重塑行業格局，為加速藥物研發與上市帶來了前所未有的機遇。然而，盡管 AI 技術應用日益廣泛，但由 AI 賦能研發并真正進入臨床試驗階段的藥物，仍然寥寥無幾，實現臨床概念驗證的更是少之又少。

2025 年 6 月 3 日，英矽智能（Insilico Medicine）聯合北京協和醫院徐作軍教授團隊，在國際頂尖醫學期刊Nature Medicine發布了題為：A generative AI-discovered TNIK inhibitor for idiopathic pulmonary fibrosis: a randomized phase 2a trial 的研究論文。

該研究發布了全球首個完全由人工智能發現藥物靶點并設計生成的肺纖維化新藥Rentosertib（ISM001-055）2a 期臨床試驗的安全性和有效性數據，結果顯示，Rentosertib 安全且耐受性良好，顯示出改善患者肺活量的效果，具有潛在的抗纖維化及抗炎作用，值得在更大規模、更長時間的臨床試驗中進一步研究。

這款由中國團隊主導，使用生成式人工智能設計生成的創新藥物，有望改寫特發性肺纖維化無有效治療藥物的歷史。

• 這項 2a 期多中心、雙盲、隨機、安慰劑對照臨床試驗的數據顯示：接受每天一次 60 毫克Rentosertib治療的特發性肺纖維化（IPF）患者，用力肺活量（FVC）平均改善幅度最大，FVC 均值增加 98.4 毫升，而對照組 FVC 均值下降 20.3 毫升；

• 進一步探索性生物標志物分析，驗證了通過人工智能方法發現的新穎靶點 TNIK 的生物學機制，研究結果支持了 Rentosertib 具有潛在的抗纖維化及抗炎作用。

傳統藥物研發之痛：十年磨一劍，百億打水漂

新藥研發歷來是場高風險豪賭，開發周期越來越長，開發成本越來越高，90% 的候選藥物倒在了臨床試驗的路上。據估計，平均需要花費20-30 億美元，耗時10-15 年，才能將一款新藥從實驗室推向市場。

特發性肺纖維化（IPF）是一種年齡相關的進行性肺部疾病，其特征為間質性肺炎、呼吸困難和咳嗽，組織學上表現為成纖維細胞增生和細胞外基質重塑，全世界范圍內有數百萬患者。盡管抗纖維化靶向療法已廣泛普及，但特發性肺纖維化患者確診后的中位生存期仍僅為 2-4 年，這凸顯了研發新型有效療法以治療該病的迫切需求。

目前，治療特發性肺纖維化的標準療法方案包括使用尼達尼布（一種廣譜受體酪氨酸激酶抑制劑）或吡非尼酮（一種 TGF-β 介導的成纖維細胞向肌成纖維細胞轉化的抑制劑）。然而，這兩種藥物只能減緩疾病進展，對生存期的益處尚不明確，因此，開發能夠恢復肺功能并逆轉疾病進展的有效療法成為當務之急。

AI 破局：18 個月創造新藥研發奇跡

人工智能（AI）的進步已證明其概念創新性，并展現出在藥物研發的各個階段加速進程和降低成本的潛力，這得益于其在疾病相關靶點優先級排序、化合物設計與優化以及臨床試驗表現方面的促進作用。

將藥物研發中耗費時間、材料和人力的步驟更多地轉移到 AI 平臺上，能夠更迅速地發現候選化合物，更全面地探索可能的化學空間，同時減少人工篩選，從而讓更多的臨床前候選化合物進入臨床試驗，最終應用于臨床實踐。

英矽智能（Insilico Medicine）團隊使用其 AI 驅動的靶點發現平臺PandaOmics，通過分析海量生物學數據，鎖定了抗纖維化靶點——TNIK，然后使用其生成式 AI 藥物設計平臺Chemstry42，設計并生成了靶向 TNIK 的小分子抑制劑，該抑制劑可通過口服、吸入或局部給藥，在體內不同器官中表現出理想的藥物樣特性和抗纖維化活性，除了具有抗纖維化特性外，還具有抗炎作用。

2024 年 3 月 8 日，英矽智能（Insilico Medicine）在Nature Biotechnology期刊發表了這款 TNIK 抑制劑的臨床前和 1 期臨床試驗數據【2】，這也是首次報道TNIK 抑制劑的臨床試驗數據，顯示出對健康個體安全且耐受性良好，且表現出良好的藥代動力學特征。

值得一提的是，這是首次報道通過 AI 平臺發現疾病相關靶點及針對該靶點設計生成候選藥物的實例。通過使用生成式人工智能方法，英矽智能僅耗時18 個月就完成了從靶點發現到提名臨床前候選藥物，從靶點發現到完成 1 期臨床試驗耗時不到30 個月，這標志著藥物研發流程的革命性轉變。

2 期臨床試驗數據解讀：曙光初現

該論文報道了這項多中心、雙盲、隨機、安慰劑對照的 2a 期臨床試驗數據，該試驗旨在評估特發性肺纖維化（IPF）患者使用不同劑量的 Rentosertib，在長達 12 周內的安全性、耐受性、藥代動力學，以及對用力肺活量（FVC）的影響。主要終點為安全性，該試驗還設計了次要終點和探索性終點及分析，以進一步衡量 Rentosertib 治療及反應相關的肺功能、生活質量（QOL）指標和細胞表型。

在 22 個中心共入組了 71 例 IPF 患者，他們被隨機分配接受安慰劑（17人）、每天一次 30 毫克 Rentosertib（18人）、每天兩次 30 毫克 Rentosertib（18人）或每天一次 60 毫克 Rentosertib（18人）。

主要終點指標為至少出現一次治療相關不良事件的患者比例，結果顯示，各治療組間情況相似，每天一次 30 毫克 Rentosertib 組為 72.2%（13/18），每天兩次 30 毫克 Rentosertib組為 83.3%（15/18），每天一次 60 毫克 Rentosertib組為 83.3%（15/18），安慰劑組為 70.6%（12/17）。治療相關的嚴重不良事件發生率較低，且各治療組間發生率相當，導致治療中斷的最常見事件與肝酶升高或腹瀉有關。

次要終點包括藥代動力學指標，以及通過用力肺活量、一氧化碳彌散量、1 秒用力呼氣量測定的肺功能變化，Leicester 咳嗽問卷評分變化、6 分鐘步行距離變化以及特發性肺纖維化急性加重的次數和住院時長。

結果顯示，每天一次 60 毫克 Rentosertib 組中，患者的用力肺活量（FVC）有所增加，平均增加 98.4 毫升，而安慰劑組則下降 20.3 毫升，兩組之間拉開了 120 毫升的差距。每天一次 60 毫克 Rentosertib組中那些沒有使用標準療法的患者，FVC 更是增加了 187.8 毫升。

Rentosertib治療12周后用力肺活量（FVC）變化值及其95%置信區間相比基線的變化情況。（左圖）FVC絕對變化值及其95%置信區間；（中圖）基于采用隨機缺失（MAR）假設的多重插補方法完成的ANCOVA模型，顯示FVC的絕對變化值及其95%置信區間；（右圖）治療12周后FVC變化值及其95%置信區間，分析中排除了兩個患者數據：一個為安慰劑組的患者，另一個為Rentosertib 30 mg QD組的患者。這兩名患者篩查與基線肺活量測量值之間的差異超過600 mL，導致其基線FVC值存在不確定性。

這些結果表明，使用 Rentosertib 靶向 TNIK，安全且耐受性良好的，顯示出改善患者肺活量的效果，具有潛在的抗纖維化及抗炎作用，值得在更大規模、更長時間的臨床試驗中進一步研究。

探索性研究：AI 藥物如何逆轉纖維化

研究團隊進一步通過血液蛋白質組學分析，以揭示 Rentosertib 的作用機制，結果顯示，在經過 12 周治療后，IPF 患者的血清蛋白水平和用力肺活量（FVC）均出現了劑量和時間依賴性的變化，進一步支持了 Rentosertib 的抗纖維化和抗炎作用。

具體來說，高劑量組中——

• 關鍵蛋白下調：COL1A1（膠原蛋白）、MMP10（基質金屬蛋白酶）、FAP（成纖維活化蛋白）等促纖維化因子顯著降低；

• 信號通路抑制：細胞外基質重組通路活性下降；

• 生物標志物發現：PTPRZ1 等蛋白變化與肺功能改善強相關。

這些發現與臨床前研究結果一致，為開展下一步臨床驗證的劑量選擇和生物標志物識別提供了寶貴的指導。這些發現也印證了 TNIK 靶點在纖維化中的核心地位——它像指揮家一樣同時調控多條促纖維化通路。

未來展望：AI制藥新時代來臨

近年來，人工智能（AI）在藥物研發領域取得了實質性進展，但還很少有 AI 發現或設計的藥物進入人體臨床試驗。

此次 Rentosertib 的 2a 期臨床數據的發布，具有里程碑意義——

• 首次證實了 AI 的全流程能力：從靶點發現，到分子設計，再到臨床驗證的閉環；

• 中國創新力量的崛起：Rentosertib 由中國團隊主導開發并完成關鍵臨床試驗；

• 藥物研發范式革新：生成式人工智能將成藥物發現的“新引擎”。

隨著這一全球首款生成式 AI 設計的抗纖維化藥物進入臨床后期，讓特發性肺纖維化患者看到了逆轉病情的曙光。而更深遠的意義在于——生成式人工智能的持續突破，正在曾重寫“制藥界摩爾定律”。

論文鏈接：

1. https://www.nature.com/articles/s41591-025-03743-2

2. https://www.nature.com/articles/s41587-024-02143-0