導讀

針對黃酮類化合物在藥物合成中的重要價值，重慶文理學院唐子貽和劉新悅依托省部級大學生創新創業項目加入陳中祝、雷杰課題組后，結合前期累積的實驗技能，在指導老師的幫助下充分利用課余時間，發展了以色酮-3-甲醛為核心原料的多組分反應策略，通過系統優化溶劑體系與反應條件，建立了黃酮類藥物的高效合成方法。該方法顯著簡化黃酮類活性分子的合成路徑，為后續藥物結構修飾提供關鍵中間體平臺。反應體系采用廉價易得的起始原料，在無催化劑條件下實現高區域選擇性與化學選擇性轉化，對復雜底物如利格列汀、膽固醇等藥物分子表現出優異的兼容性。所構建的合成策略不僅突破傳統方法的步驟繁瑣、選擇性差等局限，更契合綠色化學原則，為工業化生產工藝優化提供重要數據支撐。相關成果發表于Molecular Diversity。（DOI：10.1007/s11030-025-11151-4）

正文

1.1.引言

黃酮是植物的代謝物，具有廣泛的生物活性，大量報告表明其具有抗氧化、抗癌、抗病毒和抗炎等藥理特性。藥物合成屆一直在積極探索快速擴展黃烷酮化學空間的方法。傳統的合成方法是2′-羥基苯乙酮與芳香醛縮合，通過Claisen-Schmidt反應/生成α-羥基酮，但此方法在該底物中的適用性受到限制。邁克爾加成反應中，過渡金屬催化為合成黃酮類化合物提供了一種可行的替代方法，但該方法通常需要昂貴的重金屬或者易于氧化水解的試劑，從而將共軛加成作用導向色素的親電β位點。雖然這些策略能夠合成黃酮類化合物，但由于底物的限制和重金屬的使用，導致其在應用于復雜分子時具有局限性。鑒于黃酮類化合物的普遍性和重要性，特別是在藥物化學的應用中，所以亟需開發一種，條件溫和，具有廣泛的官能團耐受性，且不使用過渡金屬的綠色高效合成方法。

吲哚作為許多生物活性化合物中重要的雜環骨架，在藥物化學中抗癌藥物開發中發揮著重要作用。吲哚與色酮直接邁克爾加成可能是獲得色酮-吲哚骨架的有效方法。然而，由于氧原子的給電子效應，阻礙了圖2-1a中的反應。基于對色酮-3-甲醛轉化的研究，我們假設色酮-3-甲醛可以通過1,4-加成反應作為所需化合物的底物。通常，色酮-3-甲醛和吲哚之間反應產生1,2-加成產物，較差的區域選擇性限制了它們在色酮-吲哚骨架合成中的應用。

圖1-1色酮-吲哚骨架的傳統合成技術及本技術

1.2.基于多組分反應合成黃酮類化合物

我們認為基于色酮的多組分反應是快速擴展化學多樣性和獲取新型類黃酮化學空間的重要方法。根據前期對C2色素激活的研究，采用色酮-3-甲醛、胺和吲哚的多組分反應，以檢驗我們的假設（圖2-1c）。此化學反應成功的關鍵步驟在于防止1,2-加成加合物的形成，控制基于色酮的多組分反應中的區域選擇性和高化學選擇性。多組分反應策略能夠加快黃酮的合成，縮短合成步驟，簡化操作流程，減少反應周期。

1.3.篩選反應條件得到最優條件

為驗證假設，我們以色酮-3-甲醛、叔丁胺和吲哚為底物，進行無催化劑反應合成黃烷酮研究（詳見表1）。同時對二氯甲烷(DCM)、1,2-二氯乙烷(DCE)、四氫呋喃(THF)、乙腈(MeCN)、二甲基亞砜(DMSO)、1,4-二氧基烷、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、乙醇(EtOH)、2,2,2-三氟乙醇(TFE)和六氟異丙醇(HFIP)等溶劑進行優化，發現HFIP作溶劑產率最佳，為67%（第1-10行）。值得注意的是，以DCE為溶劑能分離出中等產率的4a和產率為23%的5a，證明溶劑對C3官能化起著關鍵作用，這對于黃烷酮4a的形成至關重要。我們的研究結果與前期調研文獻一致，表明酮和烯胺之間存在氫鍵促進了1,4- Michael加成的成功。由實驗可知，該反應在室溫下4小時(第11行)內產率最高，而且時間或溫度變化對4a或5a的形成起反作用(第12-14行)。此外，調整反應物的化學計量比對產率提升沒有明顯作用（第15-17行）。當將1.0當量的HFIP加入到含有3-甲酰基色酮、叔丁胺和吲哚的MeCN溶液中時，產物4a的產率仍然相當（第18行）。這表明HFIP可以作為布朗斯臺德酸來引發多組分串聯反應。因此，優化的反應條件確定為：色酮-3-甲醛（0.3 mmol），胺（0.36 mmol），吲哚（0.3 mmol），以HFIP為溶劑，在室溫下反應4小時。

表1-1反應條件優化

確定最佳反應條件后，我們繼續探索在室溫下合成黃酮類化合物的新型無催化劑多組分反應的范圍（圖2-2）所示。在標準條件下，黃烷酮4a的分離率為89%，未檢測到1,2-加成化合物，這種高區域選擇性是因為吲哚和六氟異丙醇(HFIP)之間存在氫鍵。在未受保護的吲哚中也觀察到相同情況：一系列具有不同官能團(5-Cl, 6-Br, 5-I)的未取代吲哚在沒有金屬催化劑的情況下有效反應，產物4b-4d收率高(90-94%)。通過x射線衍射分析(CCDC 2414822)證實4a的結構，發現O2和H2之間的氫鍵(2.091 ?)穩定了(Z)-異構體的形式，為氫鍵和HFIP在合成黃酮異構體中的協同作用提供了有力的證據。值得注意的是，5-氮雜吲哚參與了該反應，生成了黃酮類似物4e，產率為83%。此外，具有C2取代基的化合物，是合適的反應物，可以產生4f-4j。這些結果表明，吲哚部分的位阻效應并不能導致產率降低。同時，4n(CCDC 2414823)的晶體結構明顯地顯示出有利于1,4-加成的氫鍵(2.028 ?or 2.053 ?)。然后，我們研究了色酮-3-甲醛的底物范圍，以拓寬其化學空間，證明其對富電子或缺電子取代基的化合物具有很高的耐受性，從而生成出極高產率的化合物4o–4u。該反應以脂肪族(環丁胺)或芳香胺(對苯胺)作為胺源時也很有效，分別生成4v和4w，產率為87%和76%。這一發現與我們之前的研究結果一致，表明當使用空間位阻大的脂肪胺作為反應物之一時，以色酮作為原料用于C2活化的多組分反應效果明顯。

1.4.本技術的高區域選擇性

由于吲哚在藥物化學中的普遍性和重要性，所以亟需開發新型色酮-吲哚骨架。在有效合成黃酮類化合物的基礎上，我們旨在構建具有N1-取代吲哚的黃酮。我們對反應條件進行了初步優化(詳細信息請參見支持信息)。在優化的過程中，我們成功合成了一系列新型黃酮類化合物（圖2-3）。通過x射線衍射分析(CCDC 2414824)證實了5a的結構和O2和H2之間存在氫鍵(1.998 ?)的事實，與之前的研究一致，為1,4-加成的區域選擇性提供有力幫助。值得注意的是，該反應對多種官能團表現出極強兼容性。鹵素取代的底物(3b-3e)通過多組分反應轉化為色酮-吲哚。苯環上不同位置有氮原子的化合物可制得產物5f和5g，產率高達43%。以C3作為取代基團的化合物作為起始材料，在良好的底物相容性下，得到了產率優異的5h和5i。不同取代物在內的醛類化合物也參與了該反應，拓寬了黃酮異構體的多樣性，得到了相應的新型黃酮5j-5m，盡管產率較低。

圖1-2C3取代吲哚黃烷酮異構體的底物范圍

圖1-3含有N1取代吲哚的黃烷酮異構體的底物范圍

1.5.本技術的具有多功能性

為證明多組分反應策略在合成黃酮異構體方面具有多功能性，在我們優化的最佳條件下將4a的產量放大到克級規模（圖2-4）。在此成功的基礎上，我們隨后研究了該反應是否能適用于結構復雜的化合物，特別是其在生物活性分子片段中的潛力。結果表明此反應在構建復雜分子結構方面表現出優異的耐受性6。值得注意的是，源自利格列汀和膽固醇的底物與這種無催化劑多組分反應相容，分別生成產物7和8，產率為 81% 和 86% 。這些發現證實了我們的方法可以有效地應用于一系列生物活性分子中，從而拓寬了其合成范圍。

圖1-4克級規模合成與后期官能化

1.6.反應機理

基于實驗結果和先前研究基礎，我們以色酮-3-甲醛、叔丁胺和吲哚作為底物，提出了一個合理的反應機理（圖2-5）。首先，多組分反應由亞胺I引發，該亞胺由色酮-3-甲醛1a與叔丁胺2a縮合生成。對于C3功能化的吲哚（路徑A），中間體I被HFIP質子化形成中間體II。同時，3a在C3位發生親核加成，通過氫鍵作用形成的中間體III得到Z-異構體IV，具有很高的立體選擇性。氫原子轉移促進了重要前體的形成，從而生成目標產物4a。對于N1-功能化吲哚產物的合成（路徑B），席夫堿充當氫原子提取劑。吲哚在高溫條件下原位生成親核試劑VI。隨后，N-親核試劑攻擊染色質的C2位置，最終選擇性合成目標產物5a。

總結

綜上所述，在此次實驗中我們采用廉價易得的色酮-3-甲醛為原料，創建新型多組分反應，避免催化劑的加入，且只生成水這一種副產物。實驗結果表明，氫鍵的形成顯著提升了1,4 -加成的速率，從而產生高區域選擇性和化學選擇性。這種多組分串聯技術為合成黃酮類化合物提供了一種新的策略，克服傳統合成方法的局限性，避免催化劑加入，縮短反應步驟，提高反應效率，對于開發綠色生產工藝具有重要意義。

作者簡介

劉新悅：

在校期間學習態度端正，學習成績優異。在科研方面，熱愛學術科研，課余時間投身于科研活動當中，以學生第二作者在中科院分區二區Molecular Diversity雜志發表論文1篇，參與重慶市自然科學基金創新發展聯合項目基金1項，熟練掌握實驗室儀器操作和實驗流程，能較為獨立的完成老師所布置的科研任務；

唐子貽：

學習能力突出，專業成績優異，理論知識夯實，擅長數據分析處理，對有機化學、藥物合成、儀器分析等專業課知識有一定的掌握，具備熟練查閱文獻的能力。在科研項目方面，積極參加科研項目研究，不斷積累經驗，拓寬知識視野和知識體系。

文獻詳情：

Regio- and chemoselective synthesis of flavanone isosteres via multicomponent reactions: synergistic role of hydrogen bonding and solvent effects

Li-Xin Zhang, Zi-Yi Tang, Xin-Yue Liu, Xing-Yu Chen, Shi-Qi Jia, Xing-Wei Jiang, Xin-Yan Gao, Jia Xu & Jie Lei

Mol Divers

https://link.springer.com/article/10.1007/s11030-025-11151-4

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