撰文| Qi

在真核細胞中，基因表達的核心步驟之一通過剪接體（ spliceosome ）將前體 mRNA 中的內含子切除、外顯子連接，形成成熟的 mRNA 。剪接體由 5 種小核 RNA （ snRNA ，包括 U1 、 U2 、 U4 、 U5 和 U6 ）和數百種蛋白質組成，其功能異常可導致廣泛的疾病，尤其是神經發育障礙（ NDD ）【1】。過去十年，基因組研究揭示了非編碼 RNA （如 snRNA ）在疾病中的重要作用。 2024 年，科學家首次發現 U4 snRNA 基因（ RNU4-2 ）的突變可導致“ ReNU 綜合征”，表現為智力障礙、癲癇和腦結構異常【2, 3】。這一突破引發了對其他 snRNA 基因的探索。

近日，來自法國 SeqOIA 實驗室的ChristelDepienne團隊在Nature Genetics雜志上發表了一篇題為Dominant variants in major spliceosome U4 and U5 small nuclear RNA genes cause neurodevelopmental disorders through splicing disruption的文章，他們通過對23649例罕見病患者（含 15073 例 NDD 患者）基因組數據的分析，發現145例攜帶RNU4-2致病突變，21例攜帶RNU5（ RNU5B-1 和 RNU5A-1 ）突變。這些突變集中于剪接關鍵區域，破壞RNA二級結構（如莖 III 和 T 環），導致選擇性剪接異常，表觀遺傳分析進一步揭示了與表型嚴重性相關的甲基化特征（ episignature ）。 總之，該 研究首次將 RNU5B-1 確立為 NDD 新致病基因，并為未來靶向治療提供分子基礎。

該團隊對 法國 PFMG2025 計劃 中 15073 例 NDD 患者進行全基因組測序，結合國際數據庫（如 gnomAD ），篩選出 RNU4-2 和 RNU5 的罕見突變。 他們 在 RNU4-2 基因中鑒定出 145 例 潛在的 致病性變異攜帶者， 其中， 7 1 % 的 RNU4-2 突變為 n.64_65insT 的單一堿基插入突變 ， 以及 位于 之前研究報道的 18bp 關鍵區（ chr12:120291825 – 120291842 ）【2】的 影響 U4/U6 相互作用 的突變 。 RNU5B-1 的 突變則富集于 5 ’ 環 I 區域 （ chr15:65304713 – 65304720 ）。

那么這些突變是如何影響剪接功能呢？ RNA-seq 結果 顯示 RNU4-2 突變導致 5 ’ 剪接位點（ 5 ’ SS ）使用異常，且異常剪接模式與變異位置和臨床嚴重程度相關。冷凍電鏡數據（ PDB ID: 6QW6 ）表明，莖 III 突變（如 n.76C>T ）削弱 U4/U6 穩定性，而 T 環突變干擾 U6 ACAGAGA 盒的定位。 在 RNU4-2 的 T 環突變 中， 91% 有腦 MRI 異常（腦室擴大、胼胝體發育不全）， 78% 為重度智力障礙。 在 莖 III 區域的 突變 中， 30% 有癲癇，但語言能力接近正常。 在 RNU5B-1 的突變中存在 馬凡樣體型、脊柱畸形及視網膜血管迂曲。

綜上，這項工作將 RNU5B-1 確定 為 新的 NDD 致病 基因， 并揭示其通過 破壞剪接體激活步驟致病 的分子機制，因此， 靶向剪接體的小分子（如 SF3B1 抑制劑） 或可成為 NDD 的 潛在 治療 策略。

https://doi.org/10.1038/s41588-025-02184-4

制版人：十一

參考文獻

1. Vazquez-Arango, P. & O ’ Reilly, D. Variant snRNPs: new players within the spliceosome system.RNA Biol.15, 17 – 25 (2018).

2. Chen, Y. et al. De novo variants in the RNU4-2 snRNA cause a frequent neurodevelopmental syndrome.Nature632, 832 – 840 (2024).

3. Greene, D. et al. Mutations in the U4 snRNA gene RNU4-2 cause one of the most prevalent monogenic neurodevelopmental disorders.Nat. Med.30, 2165 – 2169 (2024).

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