慢性自發性蕁麻疹（CSU）是一種常見的炎癥性皮膚病，其特征為在無明顯外部誘因的情況下，患者出現瘙癢性風團和/或血管性水腫，且持續時間超過6周。

目前，CSU的一線治療藥物為第二代H1抗組胺藥物，但約有50%的患者在接受標準劑量的治療后，無法獲得滿意的效果。抗IgE單克隆抗體已成為對H1抗組胺藥物無應答CSU患者的既定治療方案，然而，許多患者對該療法的應答不充分。近年來，布魯頓酪氨酸激酶（BTK）被認為是治療CSU的潛在靶點。BTK是一種非受體酪氨酸激酶，在多種免疫細胞（包括肥大細胞和B細胞）中表達，并在多種免疫介導的疾病進程中發揮著關鍵作用。

Rilzabrutinib是一種新型口服BTK抑制劑，它通過可逆共價結合機制，提高了靶向特異性。近期，JAMA Dermatology發表了2期RILECSU臨床試驗的成果，結果顯示，在中重度、難治性CSU患者中，與安慰劑相比，接受1200 mg/d rilzabrutinib治療12周后，瘙癢、風團和血管性水腫等癥狀得到顯著改善，且安全性良好。值得一提的是，接受1200 mg/d rilzabrutinib治療的患者在第1周就已顯示出癥狀改善。

此外，論文指出，該藥物還能降低與疾病活動相關的生物標志物水平，如可溶性Mas相關G蛋白偶聯受體X2（sMRGPRX2）和白細胞介素-31（IL-31），為CSU的精準治療提供了潛在依據。未來仍需進一步驗證其長期療效和安全性，并探索其在難治性CSU亞型中的治療潛力。

截圖來源：

JAMA Dermatology

RILECSU是一項為期52周的序貫2期隨機臨床試驗，于2021年11月24日至2024年4月23日，在12個國家的51個醫學中心開展，納入了年齡在18-80歲（平均年齡為44.1歲）的160例中重度CUS患者，這些患者在隨機分組前7天內每周蕁麻疹活動評分（UAS7：0-42分，若周評分小于7分，提示疾病控制；若周評分大于28分，則提示病情加重）≥16分、每周瘙癢嚴重程度評分（ISS7，分值越高越嚴重）≥8分，其中70.0%為女性。入組患者在篩選前確診CS至少3個月，且接受第二代H1抗組胺藥物治療后仍存在相關癥狀，至少連續6周出現瘙癢和風團；未接受過抗IgE單抗奧馬珠單抗治療或使用奧馬珠單抗后未完全應答（每4周注射一次300 mg奧馬珠單抗，持續治療至少3個月，但CSU癥狀仍未得到充分控制）。所有入組患者作為意向治療（ITT）人群，其中143例未接受過奧馬珠單抗治療的患者作為主要分析人群。

該研究包括為期12周的雙盲、安慰劑對照、多中心劑量范圍階段，以及隨后為期40周的開放標簽擴展階段，本次分析旨在評估rilzabrutinib在12周內治療CSU患者的療效及風險特征。入組患者被按照1：1：1：1的比例隨機分配到不同劑量的rilzabrutinib組：400 mg，每晚一次（400 mg/d）；400 mg，每天兩次（800 mg/d）；400 mg，每天3次（1200 mg/d）或安慰劑組，共治療12周（主要療效評估期）。所有完成12周雙盲期的患者（無論原隨機分組如何）均轉為接受1200 mg/d rilzabrutinib治療。所有患者繼續使用已獲批的標準長效H1抗組胺藥物（允許劑量上調至4倍推薦劑量）。

在160例患者中，有142例患者完成了雙盲期。分析結果顯示，在主要分析人群中，接受1200 mg/d rilzabrutinib治療的患者達到了預設的主要終點，改善了CSU的主要疾病指標。具體而言：

• 第12周時，1200 mg/d rilzabrutinib組ISS7評分相比基線的降幅，顯著大于安慰劑組（-9.21 vs -5.77），變化的差值為-3.44（95% CI: -6.25 ~ -0.62，P=0.02）。

• 第12周時，1200 mg/d rilzabrutinib組UAS7評分相比基線的降幅，顯著大于安慰劑組（-16.89 vs -10.14），變化的差值為-6.75（95% CI: -12.23 ~ -1.26，P=0.02）。

• 在ITT人群中也觀察到了類似的結果。

此外，研究還觀察到1200 mg/d rilzabrutinib組多個次要指標的改善。具體來看：

• 第12周時，1200 mg/d rilzabrutinib組每周蕁麻疹嚴重程度評分（HSS7）相比基線的降幅，顯著大于安慰劑組，變化的差值為-3.14分；

• 第12周時，與安慰劑相比，1200 mg/d rilzabrutinib組的疾病控制率（34.3% vs 11.1%），和完全緩解率（20.0% vs 11.1%）均更高。

值得注意的是，1200 mg/d rilzabrutinib組ISS7評分、UAS7評分、HSS7評分和每周血管性水腫活動度評分（AAS7）評分的改善早在第1周就已經顯現。

此外，與安慰劑相比，CSU相關的生物標志物水平，包括sMRGPRX2、IL-31、IgG型抗甲狀腺過氧化物酶等，在第12周時均有所降低。

從安全性來看，rilzabrutinib顯示出良好的風險-獲益特征，未發現劑量依賴性不良事件，且嚴重不良事件的發生率低。所有劑量組的大多數不良事件都是輕度或中度的。與安慰劑相比，rilzabrutinib組的感染率并沒有增加，發生的主要不良事件包括腹瀉、惡心和頭痛。

總之，該研究表明，rilzabrutinib可能適用于治療對H1抗組胺藥物無效的CSU患者。文章指出，該試驗的12周雙盲治療階段完成后，緊隨其后的40周開放標簽擴展階段或為評估rilzabrutinib的長期療效及安全性提供更為詳盡的數據支持。

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參考資料

[1] Giménez-Arnau A, Ferrucci S, Ben-Shoshan M, et al. Rilzabrutinib in Antihistamine-Refractory Chronic Spontaneous Urticaria: The RILECSU Phase 2 Randomized Clinical Trial. JAMA Dermatol. Published online April 23, 2025. doi:10.1001/jamadermatol.2025.0733

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