撰文 | 敏一

RAS基因家族（包括HRAS、NRAS和KRAS）的激活突變是人類癌癥中最常見的致癌驅動因素之一，約占所有惡性腫瘤的30%【1】。盡管近年來針對KRAS (G12C) 和KRAS (G12D) 突變的抑制劑已進入臨床，但NRAS(Q61*)突變（黑色素瘤第二大致癌驅動因素）因其獨特的構象特征，仍缺乏有效靶向療法【2】。這類突變導致RAS蛋白持續處于GTP結合的活化狀態，異常激活MAPK信號通路，驅動腫瘤生長。然而，RAS蛋白表面平坦、缺乏傳統藥物結合位點，使其長期被視為“不可成藥”靶點。因此，探索RAS信號網絡中的共依賴性因子或開發新型靶點，成為突破治療瓶頸的關鍵。

SHOC2（一種富含亮氨酸重復序列的接頭蛋白）是SHOC2–MRAS–PP1C（SMP）復合物的關鍵組分，通過去磷酸化RAF的S259位點，促進RAS–RAF信號傳導。既往研究提示，SHOC2在RASopathies（RAS信號異常綜合征）和癌癥中發揮重要作用，但其與經典RAS蛋白（如NRAS）的直接相互作用尚未明確。

近日，諾華生物醫學研究所的Luca Tordella和Veronika Ehmke團隊在Nature雜志上發表題為Targeting the SHOC2–RAS interaction in RAS-mutant cancers的研究論文。該研究首次揭示SHOC2在RAS(Q61*)突變腫瘤中的核心依賴性，并通過結構生物學與藥物開發相結合的策略，成功設計出靶向SHOC2–RAS相互作用的小分子抑制劑，顯著抑制MAPK通路活性與腫瘤生長，為NRAS突變黑色素瘤等難治性癌癥提供了全新治療方向。

利用等基因Ba/F3細胞模型（表達不同RAS突變體），研究人員開展了全基因組CRISPR篩選。結果顯示，SHOC2是NRAS/KRAS(Q61*)突變細胞的關鍵依賴因子。SHOC2在 NRAS/KRAS(Q61*)突變細胞中的敲除會導致細胞增殖抑制并引起細胞死亡，且這種依賴性在多種癌細胞系及體內模型都得到了驗證。這一發現通過DepMap數據庫的大規模癌癥細胞系分析得到驗證，尤其在NRAS(Q61*)黑色素瘤中表現顯著。

生物物理實驗表明，SHOC2僅與GTP結合的活化RAS（如Q61R突變體）形成穩定復合物，而GDP結合的RAS或無突變RAS無此特性。通過X射線共晶結構分析，團隊首次證實NRAS(Q61R)與SHOC2直接結合，其作用界面位于SHOC2的LRR結構域凹面。關鍵相互作用包括：NRAS的Switch I/II區域與SHOC2的Arg177、Arg223等殘基形成氫鍵與鹽橋；致癌突變Q61R通過氫鍵穩定SHOC2 Thr264，增強結合穩定性。與MRAS相比，NRAS（Q61R）在SHOC2結合位點的構象差異為選擇性靶向提供了結構基礎。

隨后，研究人員建立了TR-FRET競爭結合實驗，從32萬個小分子庫中篩選出先導化合物1（IC50=6.19 μM），并通過SPR和NMR驗證其直接結合SHOC2。為了指導后續的小分子優化，研究人員利用大環肽篩選發現高親和力肽類抑制劑4（IC50=0.057 μM），X射線晶體結構顯示肽4與SHOC2的唯一可靶位點重疊。通過多輪理性設計，研究人員最終獲得了優化化合物6，其結合親和力（KD=0.065 μM）較先導化合物提升100倍，且具備良好的細胞滲透性。研究人員細胞水平驗證了化合物6的療效：化合物6可誘導SHOC2–NRAS(Q61*)復合體的解離，并劑量依賴性抑制NRAS(Q61*)黑色素瘤細胞的ERK/MEK磷酸化，并顯著減少3D培養中的腫瘤球生長，而對BRAF突變細胞無影響。

該研究不僅揭示了SHOC2在RAS(Q61*)腫瘤中的關鍵作用，還通過結構生物學和藥物化學的結合，為開發新型RAS靶向療法提供了概念驗證和實踐基礎。該研究首次證明RAS與SHOC2的二元相互作用具有直接靶向性，突破了既往僅關注三元復合物（如SMP）的策略，為其他難成藥蛋白靶點開發提供范式。SHOC2抑制與MEK或KRAS(G12C)抑制劑聯用可協同阻斷MAPK信號，有望延緩耐藥發生。未來，進一步優化化合物的藥代動力學特性，并探索其在更多RAS突變癌癥模型中的療效，將是推進臨床轉化的關鍵。

https://www.nature.com/articles/s41586-025-08931-1

制版人： 十一

參考文獻

1. Li S, Balmain A, Counter CM. A model for RAS mutation patterns in cancers: finding the sweet spot.Nat Rev Cancer.2018 Dec;18(12):767-777. doi: 10.1038/s41568-018-0076-6. PMID: 30420765.

2. Punekar SR, Velcheti V, Neel BG, Wong KK. The current state of the art and future trends in RAS-targeted cancer therapies.Nat Rev Clin Oncol.2022 Oct;19(10):637-655. doi: 10.1038/s41571-022-00671-9. Epub 2022 Aug 26. PMID: 36028717; PMCID: PMC9412785.

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