2025年3月4日，全球第八個“國際HPV知曉日”來臨，旨在呼吁公眾關注人乳頭瘤病毒（HPV）的危害，推動宮頸癌的預防與消除。

事實上，一直以來，中國步履不停。2009年，我國將宮頸癌篩查列入重大公共衛生服務項目，并推行農村適齡婦女“兩癌篩查”；2019年推進疫苗接種。2023年，由國家衛生健康委員會等十部門制定了《加速消除宮頸癌行動計劃（2023—2030年）》，加快推進消除宮頸癌進程。

另一方面，據2023年ICO/IARC中國HPV和相關疾病報告顯示，2020年在中國15-44歲女性中，宮頸癌發病率和死亡率均居女性腫瘤第三位。2022年，國家癌癥中心發布的最新數據顯示，中國婦科腫瘤的發病率繼續呈現上升的趨勢，宮頸癌年發病例數為119300例，年死亡病例數為37200例。換言之，我國宮頸癌發病呈現年輕化趨勢。

然而，目前我國35-64歲女性的HPV篩查率只有36.8%，距離2030年其篩查覆蓋率達70%的階段性目標仍有非常大的距離，防控工作任重道遠。與此同時，當前的各類篩查手段痛點明顯：宮頸細胞學檢查（TCT）、陰道鏡檢查等依賴醫生經驗，特別是因其侵入性操作，會給患者帶來不適感和心理壓力。

此外，早期宮頸癌一般無癥狀，在原位癌發現后愈后效果相當好，五年的生存率可達100%。隨著病變發展直至宮頸癌中晚期，可出現陰道出血、陰道異常排液、相應壓迫癥狀如尿頻、便秘、下肢腫脹、輸尿管梗阻、腎盂積水和尿毒癥，晚期可有貧血、惡病質等全身衰竭癥狀。宮頸癌變成浸潤癌以后，發展很快，如果不經治療，患者可在2-5年內死亡。

因此，最后一道防線，在治療環節。

01

前世今生，從Nr-CWS 到紅卡?

宮頸癌主要由高危型人乳頭瘤病毒（HPV）持續性感染導致。其中一種思路是，研發一種新的免疫療法，替代傳統的消殺及創傷治療的思路，適用于宮頸局部免疫力低下，需要藥物干預治療的人群。通過增強宮頸局部的免疫功能，可有效清除HPV，逆轉宮頸病變，達到完美的治療效果。

而Nr-CWS，即外用紅色諾卡氏菌細胞壁骨架（紅卡?）是遼寧天安生物制藥股份有限公司（下稱“天安生物”）旗下國藥準字、擁有自主知識產權的創新藥物，已取得國內、國際發明專利三十五項，屬于世界首創、國際領先的生物制品，有效填補宮頸局部HPV感染生物藥物治療領域的空白，也將成為替代宮頸癌前病變手術治療的新選擇。

紅色諾卡氏菌（Nocardia rubra）是一種革蘭氏陽性菌，它最初是在土壤中被發現的，因其獨特的生物學特性和潛在的醫學價值而受到關注。

20世紀70年代，美國及日本的科學家在尋找針對惡性腫瘤的理想抗原的過程中，發現了紅色諾卡氏菌細胞壁骨架，其主要的免疫活性成分，由胞壁酸、阿拉伯半乳聚糖和粘肽（肽聚糖）等構成，能夠激活免疫系統，具有免疫原性。

值得一提的是，研究表明，Nr-CWS通過促進巨噬細胞和樹突狀細胞的抗腫瘤作用，影響宮頸癌的發展。它還能降低PD-L1基因的表達。

不過，彼時Nr-CWS的應用有限，究其原因，其在實體瘤治療中表現欠佳。好在，這項重要研究沒有蒙塵。

1998，國家衛生部批準了Nr-CWS的《新藥證書》，以及Nr-CWS的藥品生產批準文號。2002年，“外用紅色諾卡氏菌細胞壁骨架”項目被國家計委批準為“高技術示范工程項目”，2003年，國家藥監局批準外用紅色諾卡氏菌細胞壁骨架為國家二類生物新藥。

值得一提的是，2004年，“外用紅色諾卡氏菌細胞壁骨架”項目被國家發展改革委列為“振興東北老工業基地高技術產業發展專項（第一批）”。同年2月，天安生物通過國家食品藥品監督管理局組織的GMP認證現場檢查；8月，獲得國家食品藥品監督管理局頒發的藥品GMP證書。

圖源天安生物

2005年，在臨床應用Nr-CWS的過程中，天安生物核心團隊進一步明確其對清除HPV有顯著療效，同時對皮膚瘡瘍、帶狀皰疹及真菌感染均有療效。并開始申請國內及國際發明專利。Nr-CWS專注HPV治療并且開始與高校、科研院所及臨床單位始終進行全方位、長期持續的藥效機理研究及臨床療效的觀察統計。天安生物與紅卡?產品的征程就此拉開帷幕。

02

臨床效果顯著，紅卡?進入專家共識

作為非特異性免疫調節劑，紅卡?能增強體內巨噬細胞和自然殺傷細胞的免疫活性，有效促進免疫細胞吞噬和殺滅病原體，提高人體抗感染的能力。

具體來說，首先，通過病變部位的創面吸收藥物，紅卡?向機體釋放免疫調節信號，激活非特異性免疫細胞，如巨噬細胞、自然殺傷（NK）細胞的免疫活性。

其次，刺激局部免疫細胞，分泌多種細胞因子，增強宮頸局部的免疫功能及抗病毒、抗感染作用，同時干擾HPV病毒在人體細胞核內的轉錄與復制、啟動病變細胞的凋亡程序，使HPV病毒和病變組織隨細胞的更新而脫落。

最后，紅卡?能迅速消除局部炎癥，修復受損的宮頸上皮，加快病變組織的愈合，并顯著提高宮頸的免疫能力。

根據臨床試驗研究結果顯示，Nr-CWS顯著提升了子宮頸組織中的T細胞數量，包括CD4+、CD8+ T細胞，促進了巨噬細胞的增殖、遷移和吞噬功能，同時降低PD-1/PD-L1的表達。此外，Nr-CWS通過靶向樹突細胞（DC）表面的 FPR3 并激活Th1型免疫反應，免疫細胞數量的增加伴隨著白細胞介素-12（IL-12）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）水平的提升，從而對HPV發揮出有效的抗病毒免疫作用。

圖源天安生物

而紅卡?產品的使用人群為不能靠自身免疫力清除HPV感染，需要藥物干預治療的人群，適應癥包括單純HPV感染、慢性宮頸炎伴HPV感染、低級別宮頸鱗狀上皮內病變（LSIL）伴HPV感染、高級別宮頸鱗狀上皮內病變（HSIL）伴HPV感染（且患者不愿意接受手術）、LEEP或CKC術后HPV感染以及宮頸癌術后仍有HPV感染。

2017年對天安生物來說意義非凡。

在北京協和醫院郎景和院士的牽頭下，十三家醫院（14個中心）陸續開展了“外用紅色諾卡氏菌細胞壁骨架對宮頸高危型HPV持續感染患者的有效性和安全性”的臨床研究，該研究為多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照臨床試驗，共入組555例；其中試驗組368例，對照組187例。

2023年7月該試驗結果正式發表在《中華婦產科雜志》。

結果顯示，治療后12個月，試驗組受試者HPV16、18、52、58型感染者的轉陰率分別為79.2%（84/106）、73.3%（22/30）、83.1%（54/65）、77.4%（48/62），對照組分別為21.6%（11/51）、11.1%（1/9）、35.1%（13/37）、20.0%（8/40），兩組間不同HPV型別感染的轉陰率分別比較，差異均有統計學意義（P均<0.001）。

2022年，天安生物作為國家十四五重大科技專項的參研單位，承擔“婦科惡性腫瘤保留生育功能腫瘤治療新方案研發及安全性評價”的研究。

值得一提的是，2024年5月，由全國27位婦科臨床專家、流行病學專家、病毒學專家共同制定的《外用免疫調節劑應用于高危型人乳頭狀瘤病毒持續感染的中國專家共識》（以下簡稱《共識》）正式發布在《中華婦產科雜志》，該《共識》的發布不僅為響應“健康中國2030”以及WHO“2050消滅子宮頸癌”目標做貢獻，降低HR-HPV持續感染所致子宮頸癌前病變及子宮頸癌的發病率，也為外用免疫調節劑（Nr-CWS）在臨床的規范應用提供了學術指導。

03

四大優勢加持，紅卡?老藥新用拓寬路徑

總體來說，四大治療優勢構成了紅卡?的產品力護城河——

對因治療的科學性：HPV具有高度的嗜上皮性，HPV感染為非系統性感染，針對這一特點，以先進的免疫治療理念，通過提高宮頸局部免疫力來清除HPV病毒，替代傳統的消殺類產品和手術治療理念，安全無副作用。

治療效果的優越性：國藥準字，生物制劑，得到中國最權威官方發布的HPV&CIN治療領域循證醫學的藥物治療方案，HPV持續感染有效率達91%，HSIL病理學正常率95%以上。

給藥途徑的有效性：專業護士上藥，讓藥物直接作用于病變部位，精準治療，從而達到治療宮頸病變及清除HPV感染的目的。

上藥療程的合理性：一個療程20天，相較于其他產品3個月的療程，大大縮減了患者的上藥時間，緩解患者焦慮。

在此基礎上，天安生物也在拓寬紅卡?的應用場景和更多可能性。

2019年，天安生物與北大口腔醫院合作，進行紅卡?對于口腔糜爛性扁平苔蘚（世界衛生組織已經將該病定為癌前病變）的有效性及安全性進行考察。2021年，天安生物開展了“紅卡?治療糖尿病創面的多中心聯合研究”，同時紅卡?在HPV感染方面、宮頸治療方面以及基礎研究方面，在美國《免疫學前沿》等頂級期刊發表多篇研究論文。當前，天安生物治療糜爛型口腔扁平苔蘚、糖尿病足潰瘍創面和放射性皮膚潰瘍的紅卡?新藥品，且紅卡?私密產品已經確認開發面市，可謂是老藥新用。

另外，紅卡?在治療放射性皮膚潰瘍方面效果也非常顯著。2024年8月，國家藥監局新藥審評中心批準了紅卡?治療放射性皮損傷的藥物臨床試驗。

另一方面，隨著天安生物紅球生物全智能生產基地即將建成投產，紅卡?也正引領高危型HPV干預邁入“免疫治療”時代。

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