SWI/SNF 復合體是一個進化上保守的 ATP 依賴的染色體重構復合體，它能夠利用 ATP 水解的能量重構染色體的結構 ， 從而調控下游基因轉錄。 ARID1A 作為其核心亞基，在多種腫瘤中 高頻突變 ，是 重要的 腫瘤抑制基因 。其功能缺失與腫瘤發生發展密切相關，是 腫瘤治療 的重要靶點。

近日 ， 南方醫科大學南方醫院 / 澳門大學健康科學學院武長杰教授、JoongSup Shim教授、劉思德教授團隊在Cell Death and Differentiation發表了題為ARID1A loss enhances sensitivity to c-MET inhibition by dual targeting of GPX4 and iron homeostasis, inducing ferroptosis的研究成果。

研究團隊首先 利用 CRISPR-Cas9 構建了 ARID1A 等基因細胞系，并對激酶抑制劑文庫進行了篩選，發現 c-Met 抑制劑 PHA-665752 能夠選擇性抑制 ARID1A 缺陷型結直腸癌細胞的生長。 進一步，通過 體內外實驗證實 ARID1A 缺失顯著提高了 c-MET 抑制劑（如 PHA-665752 、克唑替尼和卡博替尼）的療效。機制研究發現 ARID1A ， c-MET 能夠共同調控轉錄因子 NRF2 的活性，從而調控鐵死亡關鍵調控因子 GPX4 的表達。 ARID1A 失活會降低 c-MET 表達，進而減少 NRF2 核定位及其與 GPX4 啟動子的結合，最終導致 GPX4 轉錄抑制。這種調控關系迫使 ARID1A 缺陷細胞依賴殘存 c-MET 信號維持基礎 GPX4 表達以逃避鐵死亡。此外，研究證實 ARID1A 缺失通過下調鐵轉運蛋白 SLC40A1 導致細胞內不穩定鐵池 （ labile iron pool, LIP ） 積累，從而增強細胞對鐵死亡的敏感性。抑制 c-MET 信號可進一步削弱 ARID1A 缺陷 CRC 細胞的 GPX4 表達，引發脂質過氧化和谷胱甘肽耗竭，最終誘導鐵死亡。此研究揭示了ARID1A缺失與c-MET抑制之間的合成致死效應及其分子機制，為ARID1A缺失型結直腸癌的精準治療提供了靶向治療新策略。

南方醫科大學南方醫院張序博士 、 王子歡博士 、和藝琳碩士為文章的共同第一作者，南方醫院消化科武長杰教授、劉思德教授，澳門大學健康科學學院 Joong Sup Shim 教授為文章的共同通訊作者。

原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41418-025-01510-x

制版人：十一

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