撰文丨菠蘿西瓜

目前， 內分泌療法和靶向療法均廣泛用于治療乳腺癌；然而，腫瘤進化和促進藥物耐藥性的獲得性基因改變限制了它們對長期疾病控制的潛力 。在雌激素受體 （ ER ） 陽性癌癥中，隨著腫瘤對抗雌激素療法產生耐藥性，幾種基因的改變很常見，包括 ER （ ESR 1 ） 、神經纖維蛋白 （ NF 1 ） 和 v-erb-b2 禽紅細胞白血病病毒致癌基因同源物 2 （ ERBB2 或 HER2 ）。在對靶向療法產生耐藥性后也會發生此類基因改變，包括細胞周期依賴性激酶 4/6 抑制劑 （ CDK4/6i ） 、人表皮生長因子受體 2 （ HER 2 ） 抑制劑和磷酸肌醇 3- 激酶 （ PI 3 K ） 抑制劑。盡管已經開發出第二代抑制劑，如選擇性內質網降解劑 （ SERD ） ，但這些異質性和獲得性基因改變的廣泛流行仍然難以克服，這凸顯了了解基因組不穩定性和腫瘤進化的潛在過程的必要性。

對癌癥基因組的詳細分析已經鑒定出可以促進腫瘤進化并可能預測治療策略的突變特征 。在乳腺癌中，與 APOBEC3 酶 （ COSMIC SBS2 和 SBS13 ） 活性相關的單堿基替換 （ SBS ） 特征很普遍，表明它們與潛在的基因組不穩定性相關。 APOBEC3 蛋白是胞苷脫氨酶，通過限制病毒復制和抑制逆轉錄轉座在先天免疫中發揮作用。盡管 APOBEC3 酶作為抵御病毒感染的保護因素，但它們的活性與乳腺腫瘤發生和治療耐藥性有關。先前的研究已將特定 APOBEC3 酶的高表達水平與 ER 陽性腫瘤的較 差結果和他莫昔芬耐藥性聯系起來 。此外，與原發性乳腺癌相比， APOBEC3 突變特征在轉移性乳腺癌 （ MBC ） 中富集， APOBEC3 誘變被認為有助于內分泌治療 （ ET ） 期間的克隆進化。這些研究揭示了 APOBEC3 誘變與腫瘤進展的潛在關聯，并提出了這些過程可能正在進行并導致耐藥性的可能性 。

近日 ， 來自 美國 Memorial Sloan Kettering Cancer Center 的 Sarat Chandarlapaty 教授 和 Antonio Marra 教授聯合 在 Nature Genetics 雜志上發表文章 APOBEC3 mutagenesis drives therapy resistance in breast cancer 。 本項研究 表明 ， 由 APOBEC3A （ A3A ） 和 APOBEC3B （ A 3 B ） 驅動的 APOBEC3 誘變促進乳腺癌進化而不依賴于治療暴露，通過誘導特征性耐藥相關基因的 APOBEC3 類改變導致對多種藥物的耐藥性。結果強調 APOBEC3 誘變是不同耐藥軌跡的生物標志物，提出了針對這些可進化癌癥的替代方法。

為了描述對治療敏感和對治療有抵抗力的乳腺癌的突變情況， 研究團隊 利用了一個包括 5,000 多例病例的隊列，這些病例之前已通過紀念斯隆凱特琳癌癥中心可操作癌癥靶點整合突變分析 （ MSK-IMPACT ） 檢測進行了腫瘤 - 正常配對測序。排除測序估計的腫瘤純度較低 的樣本后，對來自 3,117 名患者的 3,880 個高質量樣本進行了分析。該隊列包含大量經過基因組分析的乳腺癌，并附有詳細的臨床注釋，包括治療和隨訪信息，代表了該疾病的臨床多樣性。 隨后，研究團隊 利用單 個 多變量分析 （ S ingle M ultivariate A nalysis ， SigMA ） 工具來 去 卷積突變特征并評估它們對臨床特征和結果的貢獻 。結果表明， 與載脂蛋白 B mRNA 編輯酶催化多肽樣 3 （ APOBEC3 ） 相關的突變特征在治療后激素受體陽性的乳腺癌中普遍存在且富集 ，這 與之前的 WGS 和 WES 研究 結果 一致 。 進一步發現， 這些特征與激素受體陽性轉移性乳腺癌患者接受抗雌激素聯合 CDK4/6 抑制劑治療后的無進展生存期縮短相關。乳腺癌模型和配對的原發 - 轉移性樣本的全基因組測序表明，活性 APOBEC3 誘變通過 RB1 缺 失等特征性變異促進了治療耐藥性。 而 治療前樣本中 APOBEC3 活性的證據說明了其在乳腺癌演化中的普遍作用。 上述 這些研究表明， APOBEC3 誘變是乳腺癌治療耐藥性的常見介質，并強調了其作為生物標志物和克服耐藥性的靶點的潛力。

由此 ， 本研究 表明， 治療難治性、預后不良的乳腺癌以廣泛存在的 APOBEC3 突變為標志。在患者樣本和實驗室模型中， APOBEC3 酶 A3A 和 A3B 通過誘導耐藥相關基因中 APOBEC3 相關的改變，驅動腫瘤演化和治療耐藥性。盡管 APOBEC3 活性會促進介導耐藥性的新的亞克隆改變，但在治療前樣本中仍可檢測到 APOBEC3 活性的證據，這表明 APOBEC3 特征可作為潛在的生物標志物，并揭示出針對這些高危癌癥的替代治療方案 。

原文鏈接：https://doi.org/10.1038/s41588-025-02187-1

制版人：十一

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