如何優(yōu)化院內(nèi)抗真菌藥物管理以滿足臨床用藥需求

引言

隨著免疫功能缺陷人群的增多，侵襲性真菌病（IFD）的發(fā)病率和死亡率逐年上升，嚴(yán)重威脅人類健康。目前臨床上可選的IFD治療藥物不能滿足需求，患者死亡率仍高居不下，亟需新型抗真菌藥物為臨床治療提供更多可行的方案1。本文闡述了用于治療侵襲性曲霉病/侵襲性毛霉病（IA/IM）的藥物—艾沙康唑的獨特優(yōu)勢及入院方案，旨在為醫(yī)院優(yōu)化抗真菌藥物目錄提供參考。

一、我國IFD發(fā)病率及死亡率高，需適當(dāng)優(yōu)化抗真菌目錄以滿足臨床治療需求

我國每年有超過500萬人受到IFD的威脅，其中侵襲性霉菌是重要病原菌之一，患者預(yù)后較差2。我國每年有接近120萬IA病例，發(fā)病率達82.21/10萬人3；此外，我國一項回顧性研究顯示，2013-2019年肺曲霉病發(fā)病率同比增加5.9%（95%CI 2.3%-9.5%，P=0.008）4；IA患者的死亡率為39%-100%5。近年來國內(nèi)外數(shù)據(jù)顯示IM的報告呈上升趨勢6。我國近期發(fā)表的CAESAR 2.0研究顯示，異基因造血干細胞移植后1年的IFD累積發(fā)生率為6.3%，在病原菌已明確的患者中，28.6%由毛霉感染引起7；另有研究，2013-2019年肺毛霉病發(fā)病率同比增加5.7%4。IM患者的死亡率為33%-80%（圖1）6。

我國IFD疾病負擔(dān)沉重，然而醫(yī)院采購抗真菌藥存在品種限制，目前臨床上用藥品種的藥理作用又相似度較高，可能導(dǎo)致對侵襲性真菌感染的治療延遲8；此外，多數(shù)抗真菌藥物存在相互作用、毒性等問題，導(dǎo)致接受治療的IFD患者死亡率仍高達30%-50%甚至更高9。因此，適當(dāng)優(yōu)化抗真菌藥物目錄、滿足真菌病早期有效治療，是抗菌藥品臨床應(yīng)用管理中亟待解決的問題8。

二、創(chuàng)新性抗真菌藥物具有有多方面獲益，優(yōu)化目錄或超品種備案可助力臨床可及

高效的創(chuàng)新性抗真菌藥物對于IFD的治療具有十分重要的現(xiàn)實意義9。艾沙康唑為獲批治療成人IA/IM的創(chuàng)新藥，具有很多優(yōu)勢10：

l抗真菌療效佳：治療IA非劣效于伏立康唑，治療IM療效與兩性霉素B相當(dāng)10；

l對三唑類耐藥真菌有活性：具有廣譜抗真菌活性（曲霉/毛霉），為殺菌活性，對其他三唑類藥物耐藥的曲霉/毛霉有抗菌活性10；

l安全性良好：是CYP3A4中效抑制劑10，CYP3A4相關(guān)藥物間相互作用（DDI）較其他三唑類藥物相對更輕11；

l無需常規(guī)治療藥物監(jiān)測（TDM）：具有線性藥代動力學(xué)特性11；

l雙劑型序貫用藥，生物利用度高：具有靜脈和口服雙劑型，且口服生物利用度高達98%11，在有臨床指征時靜脈滴注和口服兩種給藥途徑可互換12。臨床部分抗真菌藥物的特點見表18。

可通過優(yōu)化抗真菌目錄，以確保創(chuàng)新性抗真菌藥物可及：

政策對深部抗真菌藥物品種數(shù)的要求：

按照衛(wèi)生部頒布的56號文（2011年）及《深部抗真菌藥物臨床合理用藥及目錄遴選指引》規(guī)定，深部抗真菌藥品≤5個品種，氟胞嘧啶不計入品規(guī)13、14。

1.抗真菌藥物替換或調(diào)整

《抗菌藥物臨床應(yīng)用管理辦法》指出：醫(yī)療機構(gòu)應(yīng)當(dāng)建立抗菌藥物遴選和定期評估制度。抗菌藥物品種或者品規(guī)存在安全隱患、療效不確定、耐藥率高、性價比差或者違規(guī)使用等情況的，臨床科室、藥學(xué)部門、抗菌藥物管理工作組可以提出清退或者更換意見。清退或者更換的抗菌藥物品種或者品規(guī)原則上12個月內(nèi)不得重新進入本機構(gòu)抗菌藥物供應(yīng)目錄17。

l依據(jù)相關(guān)指南推薦調(diào)整抗真菌藥品目錄：近年來國內(nèi)外深部真菌病相關(guān)指南/共識中對伊曲康唑的推薦地位低、可替代性強，但在皮膚與黏膜等淺表真菌感染的指南共識中推薦地位較高8，而深部真菌藥物目錄應(yīng)依據(jù)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，結(jié)合醫(yī)院診療需要，優(yōu)選指南一線推薦藥物13，伊曲康唑是否納入應(yīng)酌情考慮8。此外，伊曲康唑膠囊主要用于淺部真菌病治療15。另有國內(nèi)研究計算了2022年某三級醫(yī)院在抗真菌藥物管理(AFS)干預(yù)后按抗真菌藥物使用強度計算的不同抗真菌藥物的消耗量，發(fā)現(xiàn)伊曲康唑膠囊消耗量占2.21%16。

l相似或相同藥理學(xué)特性藥物不重復(fù)納入—棘白菌素類：《抗菌藥物臨床應(yīng)用管理辦法》強調(diào)，具有相似或者相同藥理學(xué)特征的抗菌藥物不得重復(fù)列入供應(yīng)目錄17，而卡泊芬凈與米卡芬凈具有相似的藥理學(xué)特性、作用機制相同且在指南中的地位相當(dāng)8。或者依據(jù)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，結(jié)合醫(yī)院診療需要，選擇適合的指南一線推薦藥物13。

l相似或相同藥理學(xué)特性藥物不重復(fù)納入—兩性霉素B類：兩性霉素B脫氧膽酸鹽（AmB?D）、兩性霉素B脂質(zhì)復(fù)合物（ABLC）、兩性霉素B膽固醇硫酸酯復(fù)合物（ABCD）、兩性霉素B脂質(zhì)體（L?AmB）的有效成分相似、作用機制與抗菌譜相同，且研究顯示治療IFD的療效相似8。針對同種抗真菌藥物的不同劑型，不宜重復(fù)列入供應(yīng)目錄8。此外，應(yīng)用AmB?D患者26.1%-33.8%會出現(xiàn)腎損傷；AmB?D、L?AmB及ABCD通常需劑量爬坡18，患者依從性較差19，應(yīng)考慮是否依據(jù)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，結(jié)合醫(yī)院診療需要，替換為適合的指南一線推薦藥物13。

2.抗真菌藥物超品種備案

早在2011年，衛(wèi)生部《關(guān)于做好全國抗菌藥物臨床應(yīng)用專項整治活動的通知》便提出，臨床確有需求時可通過超品種備案引入新型抗真菌藥物14。近年來隨著國家醫(yī)保談判常態(tài)化開展，超品種備案政策再次受到關(guān)注：2022年3月至2023年12月期間便有5個省份再次強調(diào)抗菌藥物超品種品規(guī)備案（表2）16,20-23。因此，當(dāng)抗真菌藥品目錄無法調(diào)整時，可通過超品種備案將艾沙康唑引入醫(yī)院以滿足臨床需求8。

超品種備案流程清晰，可有效提高醫(yī)療機構(gòu)執(zhí)行效率、更好地滿足臨床需求。不同省市可能存在差異，應(yīng)根據(jù)實際情況執(zhí)行（圖2、圖3）19,20。

三、總結(jié)

綜上所述，我國IFD發(fā)生率及死亡率較高且呈逐年增長趨勢，疾病負擔(dān)沉重，然而醫(yī)院采購抗真菌藥存在品種限制，需適當(dāng)優(yōu)化抗真菌藥物目錄以滿足用藥需求。可通過調(diào)整/替換目前醫(yī)院抗真菌藥品或超品種備案等方法將創(chuàng)新性抗真菌藥物引入醫(yī)院，以滿足治療需求。

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