G ATA3 是調控乳腺發育和癌癥進展以及免疫的關鍵轉錄因子，其 DBD 包含兩個鋅指結構域（ ZnF1 和 ZnF2 ），其中 ZnF2 負責結合特定 DNA 基序（ WGATAR ）并參與染色質重塑 【 1】 。前期研究發現， GATA3 在乳腺癌中高頻突變，但其突變體是否以及如何影響腫瘤進展尚不明確，至今仍有爭議【2, 3】 。

相分離是細胞組織和功能障礙的基本機制，對人類健康和疾病有直接影響 。 轉錄因子通過形成染色質相關凝聚體調控基因表達，這一過程由激活結構域（ ADs ）驅動，并由 DNA 結合結構域（ DBDs ）錨定【4】 。 以往的研究表明，含有 固有 無序結構區 （ IDR ）的 ADs 的 相分離 能力驅動 。 陳禮明教授前期在 Nature Communications 上以共同通訊作者發表的合作研究成果揭示了轉錄因子 MSX1 相分離由其 N 端固有無序區（ IDR ）觸發，并受 PRMT1 催化的非對稱性精氨酸二甲基化調節 【5】 。 然而， 高度有序的 DBD 是否以及如何調節轉錄因子的相分離行為，從而對基因表達進行不同程度的調控，在很大程度上仍是未知數。

近日， 南京醫科大學附屬腫瘤醫院（江蘇省腫瘤醫院 / 江蘇省腫瘤防治研究所 / 江蘇省惡性腫瘤先進診療重點實驗室）陳禮明教授 團隊在Cell Reports期刊在線發表了題為 GATA3 differentially regulates the transcriptome via zinc finger 2-modulated phase separation 的研究論文， 揭示了 GATA3 通過其 DNA 結合域中鋅指結構域 2 （ ZnF2 ） 調節的相分離 差異化調控乳腺癌相關 和免疫相關 基因表達 ，闡明 GATA3 調控乳腺癌 新機制，為乳腺癌治療提供了 新 靶點 和 理論 依據 。

本研究 利用 了人胚胎腎細胞（ HEK293T ）和乳腺癌細胞（ T47D 、 MCF7 ）模型，結合熒光漂白恢復（ FRAP ）和體外液滴實驗，證實 GATA3 通過 ZnF2 介導的多價靜電相互作用形成動態相分離凝聚體。進一步通過結構域截斷和點突變分析，發現 ZnF2 中的精氨酸殘基 R329 和 R330 是調控相分離的關鍵位點，其突變（如 R329A/R330A ）顯著增加核內凝聚體數量，并破壞其與 DNA 的相互作用。

為解析 ZnF2 突變在乳腺癌中的病理意義，團隊分析了臨床數據，發現攜帶 ZnF2 缺陷突變（ ZnF2 ）的乳腺癌患者預后顯著優于野生型（ GATA3 WT ）。通過構建 ZnF2 de 突變小鼠模型（如 X308 剪接突變和 R330 移碼突變），發現突變體導致異常相分離，抑制 ERα 相關致癌基因（如 PGR 、 KRT8 ）的表達，同時激活抗腫瘤免疫基因（如 IFIT1 、 ISG15 ）。機制上， ZnF2 de 突變通過降低組蛋白甲基轉移酶 SUV39H1 的穩定性，減少異染色質標志 H3K9me3 的沉積，從而重塑染色質開放狀態，促進免疫相關基因轉錄。尤為重要的是，團隊首次揭示 ZnF2 獨立于 DNA 結合能力，通過調控 GATA3-GATA3 分子間相互作用影響凝聚體動態。這一發現突破了傳統 “DBD 僅錨定染色質 ” 的認知，提出了 “DBD 雙向調控相分離與轉錄輸出 ” 的新范式。

該研究不僅闡明了 GATA3 突變體通過其獨特功能機制較野生型顯著改善乳腺癌患者預后，為靶向 GATA3 治療策略提供理論框架；同時揭示轉錄因子通過相分離動態調控實現靶基因的雙效精準調控（差異性激活與抑制特定靶基因），突破了傳統轉錄調控理論認知，為解析轉錄因子功能機制開辟新范式。

南京醫科大學 附屬腫瘤醫院（江蘇省腫瘤醫院 / 江蘇省腫瘤防治研究所 / 江蘇省惡性腫瘤先進診療重點實驗室 ） 陳禮明教授 為論文通訊作者， 團隊 陳亞濤 博士 為 第一作者。

全文鏈接：https://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(25)00473-5

制版人：十一

參考文獻

1. Tanaka, H., et al., Interaction of the pioneer transcription factor GATA3 with nucleosomes.Nature Communications, 2020. 11 (1): p. 4136.

2. Takaku, M., S.A. Grimm, and P.A. Wade, GATA3 in Breast Cancer: Tumor Suppressor or Oncogene?Gene Expr, 2015. 16 (4): p. 163-8.

3. Takaku, M., et al., GATA3 zinc finger 2 mutations reprogram the breast cancer transcriptional network.Nat Commun, 2018. 9 (1): p. 1059.

4. Boija, A., et al., Transcription Factors Activate Genes through the Phase-Separation Capacity of Their Activation Domains.Cell, 2018. 175 (7): p. 1842-+.

5. Meng, L., et al., PRMT1-methylated MSX1 phase separates to control palate development.Nature Communications, 2025. 16 (1): p. 949.

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