撰文 | 易

人類基因組的完整組裝一直是遺傳學(xué)研究的重大挑戰(zhàn)。盡管端粒到端粒（T2T）聯(lián)盟的突破性工作填補(bǔ)了約8%的基因組空白區(qū)域，包括著絲粒、節(jié)段性重復(fù)和近端著絲粒區(qū)域，但這些高度重復(fù)的序列在傳統(tǒng)研究中仍難以準(zhǔn)確分析。長期以來，短讀長測序（SRS）技術(shù)如Illumina在變異檢測中存在明顯的局限性，尤其是在復(fù)雜重復(fù)區(qū)域和結(jié)構(gòu)變異（SVs）的鑒定上。近年來，長讀長測序（LRS）技術(shù)如PacBio HiFi和Oxford Nanopore的發(fā)展使得單倍型分型和高精度基因組組裝成為可能，為全面解析人類遺傳變異的多樣性和動態(tài)性提供了新的機(jī)遇。

然而，現(xiàn)有的參考基因組（如GRCh38或T2T-CHM13）仍存在潛在的偏差，尤其是在跨代遺傳研究中，直接比對到參考基因組可能導(dǎo)致新生突變（DNMs）的誤判。此外，以往的研究往往局限于特定基因組區(qū)域或變異類型，缺乏對復(fù)雜重復(fù)序列（如著絲粒、串聯(lián)重復(fù)）的系統(tǒng)分析。

近日，華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院Evan E. Eichler在Nature期刊上發(fā)表題為Human de novo mutation rates from a four-generation pedigree reference的研究論文，選擇了一個經(jīng)過長期研究的四代家系（CEPH 1463，共28名成員），利用多平臺測序技術(shù)構(gòu)建高質(zhì)量的單倍型組裝，首次系統(tǒng)揭示了人類新生突變的全譜特征，發(fā)現(xiàn)突變率在不同基因組區(qū)域差異顯著且呈現(xiàn)強(qiáng)烈的父本偏向性，同時構(gòu)建了高精度重組圖譜，為理解人類遺傳變異的起源和傳遞提供了重要基準(zhǔn)。

研究團(tuán)隊(duì)采用了多組學(xué)整合策略，結(jié)合五種互補(bǔ)的測序技術(shù)（PacBio HiFi、UL-ONT、Strand-seq、Illumina和Element AVITI）對CEPH 1463家系成員進(jìn)行全基因組測序（WGS）。研究發(fā)現(xiàn)，母源減數(shù)分裂重組事件顯著多于父源（比例1.4:1），且父源重組強(qiáng)烈偏向染色體末端——55個事件位于端粒2 Mb范圍內(nèi)，而母源僅1例。這一現(xiàn)象可能與性別特異的染色質(zhì)結(jié)構(gòu)或減數(shù)分裂機(jī)制差異有關(guān)。此外，父母年齡增長與重組頻率下降顯著相關(guān)，這一發(fā)現(xiàn)與基于短讀長的群體研究結(jié)論相悖，提示家系特異性或技術(shù)偏差的可能。值得注意的是，15-20%的染色體在傳遞過程中未檢測到重組斷點(diǎn)，暗示某些單倍型可能因選擇壓力而保持完整。

生殖系單核苷酸變異（SNVs）表現(xiàn)出強(qiáng)烈的父本偏向性（81.4%），且突變率隨父親年齡線性增加（每年1.55個突變）。相比之下，合子后突變（PZMs）無父母來源偏好，但在節(jié)段性重復(fù)（SDs）中富集3.9倍，提示體細(xì)胞突變可能更易發(fā)生在基因組不穩(wěn)定區(qū)域。著絲粒區(qū)域的SNV突變率（4.94×10^-8/bp/代）顯著高于基因組背景，可能與重復(fù)序列的修復(fù)效率降低有關(guān)。

串聯(lián)重復(fù)（TRs）的新生突變率（4.74×10^-6/位點(diǎn)/代）呈現(xiàn)明顯的長度依賴性——二核苷酸重復(fù)的突變率高于單堿基重復(fù)，而長motif（>6 bp）的突變率隨長度增加。研究還發(fā)現(xiàn)32個高頻突變TR位點(diǎn)，其中一個位點(diǎn)在跨代傳遞中發(fā)生10次獨(dú)立的擴(kuò)張/收縮事件，暗示某些重復(fù)序列具有“突變熱點(diǎn)”特性。在著絲粒區(qū)域，18個新生結(jié)構(gòu)變異（SVs）中72.2%涉及α-衛(wèi)星高階重復(fù)單元的整數(shù)倍變化，其中部分事件導(dǎo)致著絲粒功能區(qū)（CDR）位置偏移，可能影響著絲粒的表觀遺傳調(diào)控和染色體分離。

Yq12異染色質(zhì)區(qū)的SNV突變率（1.99×10^-7/bp/代）是常染色質(zhì)區(qū)的10倍，且45/48突變源于DYZ1/DYZ2重復(fù)序列的基因轉(zhuǎn)換事件。此外，每個Y染色體傳遞平均產(chǎn)生9.6個SNVs、1.8個小indels和1個大SV，凸顯了男性特異區(qū)在進(jìn)化中的快速演化特性，表明了Y染色體的高突變負(fù)荷。41個新生SVs中68%為父本起源，且多數(shù)（40/41）與重復(fù)序列相關(guān)。值得注意的是，這些事件均未與減數(shù)分裂重組斷點(diǎn)共定位，反駁了“非同源重組（NAHR）主導(dǎo)SV形成”的傳統(tǒng)假設(shè)，提示雙鏈斷裂修復(fù)的其他機(jī)制（如微同源介導(dǎo)的末端連接）可能更為關(guān)鍵。

總而言之，本研究通過整合多平臺測序和跨代家系分析，首次系統(tǒng)揭示了人類基因組重復(fù)區(qū)域的動態(tài)變異圖譜。著絲粒和串聯(lián)重復(fù)的高突變率、父本偏向的突變積累、以及結(jié)構(gòu)變異對著絲粒功能的潛在影響，為理解遺傳疾病（如染色體不穩(wěn)定性綜合征）和基因組進(jìn)化提供了新視角。

https://doi.org/10.1038/s41586-025-08922-2

制版人： 十一

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