撰文| Qi

肥胖已成為全球性健康挑戰(zhàn)，傳統(tǒng)的減肥方法如飲食控制和運(yùn)動(dòng)對部分人群效果有限。近年來，胰高血糖素樣肽 -1 受體激動(dòng)劑（ GLP-1RAs ）如 Semaglutide （索馬魯肽）因其顯著的減重效果備受關(guān)注。 Semaglutide 難以自由通過血腦屏障，但能選擇性積累在缺乏血腦屏障的腦區(qū)，如背側(cè)迷走復(fù)合體（ DVC ）。 DVC 包括 極 后區(qū)（ AP ）和孤束核（ NTS ），是調(diào)控食欲和代謝的關(guān)鍵區(qū)域。研究發(fā)現(xiàn)， Semaglutide 通過激活 DVC 中的特定神經(jīng)元群，進(jìn)而影響下游腦區(qū)【1-3】，但具體是哪些神經(jīng)元介導(dǎo)了減重和代謝變化仍待探索。

2025 年 5 月 22 日，來自瑞典哥德堡大學(xué)的Linda Engstrom Ruud團(tuán)隊(duì)在Cell Metabolism雜志上發(fā)表了一篇題為Semaglutideeffects on energy balance are mediated by Adcyap1+ neurons in the dorsal vagal complex的文章，他們證明Semaglutide通過激活DVC中表達(dá)Adcyap1（垂體腺苷酸環(huán)化酶激活肽）的神經(jīng)元（Adcyap1+神經(jīng)元），選擇性減少脂肪儲(chǔ)存，同時(shí)最小化對肌肉的影響。這一發(fā)現(xiàn)為開發(fā)副作用更小的減肥藥物提供了新靶點(diǎn)。

該團(tuán)隊(duì)首先 利用 TRAP2 技術(shù)（靶向活性神經(jīng)元標(biāo)記）在小鼠 DVC 中標(biāo)記 Semaglutide 激活的神經(jīng)元 ， 通過化學(xué)遺傳學(xué)（ hM3DGq ）重新激活這些神經(jīng)元 ， 模擬 Semaglutide 的效果。 結(jié)果顯示， 激活這些神經(jīng)元后小鼠 的 食物攝入減少、體重下降，呼吸交換率（ RER ）降低（脂肪氧化增加），與 Semaglutide 效果一致。原位雜交顯示， Semaglutide 激活的 NTS 神經(jīng)元中 57% 表達(dá) Adcyap1 ， 化學(xué)激活 Adcyap1+ 神經(jīng)元導(dǎo)致持續(xù)的食物抑制和脂肪利用，同時(shí)輕微影響惡心行為 ， 此外，已知介導(dǎo)惡心反應(yīng)的 Gfral + 神經(jīng)元 也 被 Semaglutide 激活，但清除后不影響減重效果，僅輕微降低應(yīng)激激素釋放。

在高脂飲食誘導(dǎo)的肥胖（ DIO ）小鼠中，清除 Adcyap1+ 神經(jīng)元后觀察 Semaglutide 的長期效果 ， Adcyap1+ 神經(jīng)元缺失的小鼠減重效果減弱（脂肪流失減少 50% ），但肌肉流失無差異 ， 這表明 Adcyap1+ 神經(jīng)元是 Semaglutide 長期減重的必需介質(zhì)，且優(yōu)先調(diào)控脂肪代謝。 隨后，該團(tuán)隊(duì)進(jìn)行了與上述調(diào)節(jié)相關(guān)的神經(jīng)環(huán)路分析，發(fā)現(xiàn) NTS 的 Adcyap1+ 神經(jīng)元本身幾乎不表達(dá) GLP-1R ，而是通過 AP 的 GLP-1R 神經(jīng)元被激活 ， Adcyap1+ 神經(jīng)元投射至飽腹感相關(guān)腦區(qū)（如 PVH 、 DMH ），而非厭惡相關(guān)區(qū)域（如 CeA ） ， 這解釋了為何清除 Adcyap1+ 神經(jīng)元大幅減弱減重效果，但對惡心行為影響較小。

綜上，這項(xiàng)工作揭示了Semaglutide的減重機(jī)制，即DVC的Adcyap1+神經(jīng)元是Semaglutide減少脂肪儲(chǔ)存的關(guān)鍵介質(zhì)，具有代謝選擇性，優(yōu)先促進(jìn)脂肪流失，可避免現(xiàn)有GLP-1RAs療法帶來的肌肉流失問題，未來可進(jìn)一步探索人類中類似神經(jīng)元的作用，推動(dòng)轉(zhuǎn)化研究。

https://doi.org/10.1016/j.cmet.2025.04.018

制版人： 十一

參考文獻(xiàn)

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