T細胞在機體免疫防御中發揮關鍵作用，能夠識別并清除感染細胞和腫瘤細胞 ，同時形成持久的免疫 記憶。T細胞起源于骨髓中的造血干細胞，隨后遷移至胸腺，經歷一系列高度調控的發育過程。在胸腺中，前體細胞進一步分化、篩選，并最終成熟為具有免疫功能的T細胞。成熟 T細胞 隨后 遷出胸腺、進入外周以維持 T細胞 免疫穩態【1】。盡管S1P ? S1PR1通路已被證實在調控T細胞胸腺遷出中發揮 重要 作用【2-4】，但 其上游及協同 調控機制 尚不清楚 。

近日， 復旦大學 生物醫學研究院張端午課題組 在Cell Death&Differentiation雜志上 發表題為Thymic egress and peripheral T cell homeostasis regulated by Rho GTPase-activating protein 30的研究論文 ，揭示Rho GTP酶激活蛋白ARHGAP30在T細胞發育胸腺遷出過程中的關鍵作用，為深入理解T細胞免疫穩態的分子基礎提供了全新視角。

ARHGAP30是一種在淋巴 組織和細胞 中 特異性 高表達的Rho GTP酶激活蛋白 （GAP） ， 現有研究多聚焦于 ARHGAP30 在腫瘤發生與進展中的作用【5-7】，其在免疫調控中的功能仍不清楚。研究團隊構建了 Arhgap30 基因敲除小鼠，發現其外周T細胞 數目 顯著減少。骨髓嵌合實驗顯示，該表型源于造血系統 的 內源性缺陷。進一步分析表明，ARHGAP30缺失不會影響早期T細胞發育，但顯著 減少胸腺中雙陽性（DP）和未成熟單陽性（immature SP）細胞數量，而成熟單陽性（mature SP）細胞數量 無 明顯 變化，提示其可能 主要 影響成熟T細胞的胸腺遷出過程。

結合胸腺細胞體內示蹤、體外遷移及F-actin極化 等 實驗，研究證 實 了 ARHGAP30缺失會顯著削弱成熟SP細胞的遷出能力。機制上，團隊發現ARHGAP30并非通過傳統GAP功能 “ 關閉 ” Rho GTP酶， 而是通過非經典機制與活性型RAC1結合，抑制其K48鏈連接的泛素化降解，從而穩定其活性，維持T細胞的遷移能力（圖1）。

該研究首次提出GAP蛋白可通過抑制泛素化降解 “ 正向維持 ” 小GTP酶活性，突破了傳統 上 GAP負向調控 小GTP酶的經典范 式。ARHGAP30通過此機制保障 發育 成熟 的 T細胞順利遷出胸腺 ， 維持外周免疫穩態。 該發現不僅加深了對RAC1信號通路在T細胞發育與遷出中作用的理解，也為T細胞相關免疫缺陷疾病的臨床干預提供了新的理論依據。

圖1. ARHGAP30調控T細胞胸腺遷出及外周免疫穩態的作用機制

復旦大學生物醫學研究院博士研究生 張會玲 為本 文 第一作者 ， 復旦大學 生物醫學研究院 / 復旦大學附屬兒科醫院 張端午 青年 研究員為 本文獨立 通訊作者。

原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41418-025-01529-0

制版人：十一

參考文獻

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