【導(dǎo)讀】V-set和VSIG4是一種b7家族相關(guān)蛋白，幾乎只在巨噬細(xì)胞上表達(dá)。其表達(dá)的差異介導(dǎo)了巨噬細(xì)胞極化狀態(tài)的動態(tài)轉(zhuǎn)變，但其潛在機(jī)制尚不清楚。

5月22日，復(fù)旦大學(xué)研究團(tuán)隊在期刊《Clinical And Translational Medicine》上發(fā)表了研究論文，題為“VSIG4 Promotes Tumour-Associated Macrophage M2 Polarization and Immune Escape in Colorectal Cancer via Fatty Acid Oxidation Pathway”，，本研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)CRC細(xì)胞分泌乳酸以促進(jìn)巨噬細(xì)胞中VSIG4的表達(dá)。相反，VSIG4通過促進(jìn)肝素結(jié)合型表皮生長因子的分泌，促進(jìn)巨噬細(xì)胞M2極化并誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的惡性進(jìn)展。體內(nèi)實驗證實，敲低VSIG4抑制了腫瘤生長并提高了ICIs療法的療效。本研究結(jié)果為VSIG4通過調(diào)控FAO的重編程來影響TAMs極化提供了分子基礎(chǔ)，表明靶向巨噬細(xì)胞中的VSIG4可以增強(qiáng)ICIs的療效，并為CRC的免疫治療提供了一種新的聯(lián)合治療策略。

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/ctm2.70340#

背景知識

01

結(jié)直腸癌（CRC）是全球第三大致死性惡性腫瘤，也是癌癥死亡率的第二大原因。盡管CRC的患病率和死亡率在過去10年中持續(xù)下降，但在年輕人中卻持續(xù)上升。目前的標(biāo)準(zhǔn)治療方法（手術(shù)/放療/化療）療效有限且不良反應(yīng)明顯，推動了對新型治療策略的需求。靶向PD-1/CTLA-4通路的免疫治療策略徹底改變了CRC的治療。這些免疫檢查點(diǎn)抑制劑增強(qiáng)了內(nèi)源性抗腫瘤反應(yīng)，證明了顯著的臨床療效。然而，由于患者自身腫瘤免疫微環(huán)境（TIME）的差異，大多數(shù)患者對免疫治療不敏感或產(chǎn)生耐藥。

VSIG4是免疫球蛋白超家族的成員，也稱為CRIg或Z39Ig，主要表達(dá)于大多數(shù)消化器官（包括肝臟、胰腺和腸道）的組織巨噬細(xì)胞上。VSIG4作為一種新型免疫檢查點(diǎn)，可抑制IL-2合成和T細(xì)胞擴(kuò)增，發(fā)揮抗炎調(diào)節(jié)功能。VSIG4還通過限制線粒體丙酮酸代謝抑制巨噬細(xì)胞m1型分化。在多種實體瘤中，新證據(jù)將VSIG4表達(dá)升高與較差的臨床結(jié)局聯(lián)系起來，從而將這種檢查點(diǎn)蛋白定位為腫瘤進(jìn)展的關(guān)鍵調(diào)節(jié)劑。然而，VSIG4在結(jié)直腸癌發(fā)病機(jī)制中的作用和治療方法仍有待闡明。

研究進(jìn)展

02

為了探究 VSIG4 是否通過調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞極化來影響體內(nèi)腫瘤生長，研究人員將針對 VSIG4 基因的體內(nèi)優(yōu)化 siRNA（siVSIG4）或 siNC 給予接種了 MC38 細(xì)胞的免疫活性小鼠。結(jié)果表明，體內(nèi)優(yōu)化的 siRNA 顯著降低了 VSIG4 的表達(dá)和腫瘤生長。對腫瘤組織進(jìn)行免疫組化（IHC）和 qRT-PCR 分析顯示，siVSIG4 處理的小鼠中 M2 型腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAMs）顯著減少。這一觀點(diǎn)還通過流式細(xì)胞術(shù)分析得到了進(jìn)一步證實。此外，siVSIG4 處理顯著增強(qiáng)了腫瘤內(nèi) CD8+ T 細(xì)胞的浸潤。尤其是，在 siVSIG4 組中，研究人員觀察到腫瘤浸潤 CD8+ T 細(xì)胞的活性（IFN-γ）顯著增加，而 PD-1 和 TIM-3（T 細(xì)胞耗竭標(biāo)志物）則顯著下調(diào)。另外，研究人員進(jìn)行了單細(xì)胞測序分析，并定義了 7 種細(xì)胞類型。研究結(jié)果表明，低 VSIG4 表達(dá)的患者體內(nèi) T 細(xì)胞和 NK 細(xì)胞的浸潤顯著增加。接下來，研究人員通過耗竭小鼠體內(nèi)的巨噬細(xì)胞，以驗證 siVSIG4 介導(dǎo)的結(jié)直腸癌生長抑制是否依賴于巨噬細(xì)胞。結(jié)果表明，用氯膦酸鹽脂質(zhì)體處理后巨噬細(xì)胞顯著減少。此外，巨噬細(xì)胞耗竭顯著逆轉(zhuǎn)了 siVSIG4 介導(dǎo)的結(jié)直腸癌進(jìn)展抑制。綜上所述，實驗證實了體內(nèi)抑制巨噬細(xì)胞 VSIG4 可延緩結(jié)直腸癌的進(jìn)展，并且這種腫瘤抑制依賴于巨噬細(xì)胞和 CD8+ T 細(xì)胞的存在。

靶向降低 VSIG4 表達(dá)可抑制體內(nèi)腫瘤生長

結(jié)論

03

綜上所述，本研究確定了VSIG4阻斷在重塑免疫抑制性腫瘤的免疫微環(huán)境中的臨床價值，并為理解TAMs在調(diào)節(jié)抗腫瘤免疫中的作用提供了一個新的視角。

參考資料：

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/ctm2.70340#

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