近期，一項突破性的研究成果刊登于《新英格蘭醫學雜志》（

NEJM

諾貝爾獎得主Jennifer Doudna教授評價道：“在如此短的時間內，成功開發出按需設計的CRISPR療法，這是醫學史上一個重要的里程碑。我們由此踏入了一個嶄新的時代——一個曾經無法治愈的遺傳疾病也有望得到有效治療的時代。”

圖片來源：123RF

生命藍圖上的錯別字

而所有這一切，是現在年僅9.5個月大男孩KJ的故事。KJ出生時，并沒有異常的預兆。他是妮可和凱爾的第四個孩子，在賓夕法尼亞早產出生，健康看似無虞。然而，僅僅兩天后，一位細心的護士注意到：當她抬起KJ的手臂時，它僵硬地停滯在空中，緩慢顫抖地落下，這并不尋常。這引起了她的警覺。抽血檢查顯示，他血液中的氨水平高達數千微摩爾，而正常值應低于40。

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KJ被緊急轉入兒童醫院接受透析治療。醫生們在倒計時中為他爭取生命的同時，也為他進行了全基因組測序，并很快發現他患有一種罕見的代謝疾病——氨基甲酰磷酸合成酶1（CPS1）缺陷癥，這是屬于尿素循環障礙的一種。由于肝臟無法正常代謝氨，毒素迅速積累，若未及時治療，隨時可能導致嚴重的腦損傷甚至死亡。統計顯示，患有這類疾病嬰兒的早期死亡率高達50%。

那時的KJ住在醫院的保溫箱中。他當時唯一的希望，是等到長大些接受肝移植。而在那之前，他需要每天服用大量排氮藥物，并持續接受極度嚴格的低蛋白飲食。然而，在KJ為他的生命奮力爭斗的同時，一場跨越多個州、多個實驗室的科研競速也悄然展開。

一場與時間賽跑的科學競速

在兒童醫院醫生Rebecca Ahrens-Nicklas博士的聯系下，基因編輯專家Kiran Musunuru博士得到了KJ的基因序列。這位Verve Therapeutics的共同創始人，也是主導該公司心血管CRISPR項目的科學家，曾夢想用CRISPR防治億萬人心臟病的發生。他和Ahrens-Nicklas博士一直在思考一個問題：如果CRISPR可以破壞高膽固醇基因，它能否也能修復這些致命的“錯別字”？隨著KJ案例的到來，此刻，他把全部精力投注在“修復”KJ獨有的遺傳錯字上。

KJ攜帶兩個致病突變，這些基因組上的“錯別字”來自父母各一方。幸運的是，幾個關鍵因素使他成為適合快速啟動CRISPR治療的理想候選者。一項由加州大學伯克利分校創新基因組研究所（IGI）主導的研究項目正在進行中，這使得研究團隊能夠立即為KJ及其父母完成基因組測序與分析。他的基因中存在一個“一字之差”的突變——正是堿基編輯最擅長修復的類型。這項技術無需切斷DNA雙鏈，而是精準替換單個堿基，尤其適合用于嬰兒。

療法開發時間表（圖片來源：參考資料[3]）

此外，這一突變的靶細胞位于肝臟，而肝臟是目前最易通過脂質納米顆粒進行體內基因編輯遞送的器官之一。這些生物學與技術條件的契合，使得研究團隊幾乎在第一時間便決定啟動一項“n-of-1”治療——為一位患者量身定制的基因編輯方案。

挑戰前所未有——短短數月內，科學家們創建了包含KJ突變的小鼠模型與細胞系，在體內外進行療效驗證，并通過猴子實驗評估安全性與有效性，并完成適用于人體的藥物生產。科學家們幾乎沒有休息，分秒必爭。在協作、信任與科學信念的驅動之下，這款定制藥物于KJ出生6個月時正式完成，并被命名為“kayjayguran abengcemeran”，簡稱k-abe，以KJ之名命名。這由一種新一代堿基編輯器和一條精準識別KJ突變的引導RNA所組成，兩者被封裝進脂質納米顆粒中，用于遞送到肝細胞。這是全球首個真正意義上“為一人定制”的CRISPR體內治療藥物。

注射當日

2024年2月，一個緊張而肅穆的早晨，KJ正在睡夢中，藥物被注入他的靜脈。這一針劑量很低，僅為驗證安全性。但在接下來數周，KJ的狀態逐漸改善。他的飲食限制被適當放寬，氨水平得到控制。

三周后，醫生為他注射了第二針，更高劑量的k-abe。盡管期間遭遇輕微不適與兩次病毒感染，KJ沒有出現以往那種嚴重的氨中毒反應，表現出前所未有的耐受力。他的體重穩步上升，體重從同齡嬰孩的第9百分位躍升至第26百分位。

▲KJ在接受k-abe治療前后的生物化學指標變化（圖片來源：參考資料[3]）

監測數據顯示，他的血氨濃度、谷氨酰胺水平和尿氨酸水平均向正常方向回調；肝功能指標雖有輕度波動，但始終未見嚴重不良反應。最重要的是，他的神經系統未出現進一步損害。他開始坐起來，開始表現出與其他同齡嬰兒一樣的活力。

然而最讓人動容的，是來自一位母親最平凡卻深刻的瞬間記憶。“那天我走進病房，他正自己坐在嬰兒床里。”妮可輕聲回憶，“我們原本甚至不知道，他有沒有機會做到這樣簡單的一件事。”

個體化CRISPR療法的下一步

然而醫生們仍保持謹慎，不輕言“治愈”。因為要真正知道編輯是否成功，他們必須做肝穿刺活檢，但那對KJ太過危險。然而，無論數據是否足夠完美，對于妮可和凱爾來說，他們看到的是一個原本瀕危的孩子，在漸漸擁抱生活的能力。

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KJ的治療不僅是科學的勝利，更是一次制度與倫理的試煉。它展現了在緊迫時間內，科研界、產業界與醫療系統如何協同作戰，突破罕見病患者“被忽略”的邊界。它也是一次對未來的預演——一個能夠為每位患者“量身訂做”基因療法的未來。

“我為KJ和他的家人感到高興，我希望未來能看到更多家庭從中受益。”Doudna教授說道。

如今，Musunuru博士和Ahrens-Nicklas博士正在計劃下一步。他們希望推動“平臺試驗”，針對同一疾病的多個突變設計快速編輯方案，讓n-of-1不再僅是單獨個案。他們知道路還長：成本、監管、倫理都仍待探索。但他們也知道，KJ的故事已悄然改變了這條路的方向。

因為從此以后，我們可以說：人類不僅能夠閱讀基因組，也開始嘗試在需要時，謹慎而精準地修訂它——為一個患者帶來改變，為一個生命帶來可能。

參考資料：

[1] First Patient Treated with Personalized CRISPR Therapy, Developed in Just Six Months. Retrieved May 15, 2025 from https://www.businesswire.com/news/home/20250515599787/en/First-Patient-Treated-with-Personalized-CRISPR-Therapy-Developed-in-Just-Six-Months

[2] CRISPR is used in landmark treatment to correct genetic misspelling of a single patient. Retrieved May 15, 2025 from https://www.statnews.com/2025/05/15/crispr-gene-editing-landmark-first-ever-single-patient-genetic-fix-nejm-reports/

[3] Patient-Specific In Vivo Gene Editing to Treat a Rare Genetic Disease. May 15, 2025 N Engl J Med. DOI: 10.1056/NEJMoa2504747

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