帕金森病（ Parkinson ’ s disease,PD）作為全球第二大神經退行性疾病，影響了全球至少 0.1% 的人類健康， 80 歲以上的老年人的患病率超過 3% ，然而該疾病目前 尚無根治性的治療手段 ，目前臨床的治療手段以緩解運動癥狀為主。α-突觸核蛋白（ α-synuclein,αsyn）是 PD 的 關鍵致病蛋白，病理性 αsyn 聚集可能是導致神經退行的主要原因 ，因此靶向 αsyn 是治療 PD 極具潛力的治療手段。相較于目前臨床嘗試的人源單克隆抗體，小分子藥物具有獨特優勢：小分子分子量小更易于穿過細胞質膜和血腦屏障，更易于生產被制成口服藥片，并且免疫原性低。針對 αsyn 蛋白的 “ 不可成藥 ” 特性，利用小分子靶向其上游調控基因實現對病理性 αsyn 蛋白的清除可能為疾病干預提供新方向。

近日 ，復旦大學魯伯塤課題組同 合作者中國科學院上海有機化學研究所生物與化學交叉研究中心劉聰研究員與復旦大學華山醫院王堅教授 在 Science Translational Medicine 雜志上發表題為

MEK1/2 inhibitors suppress pathological α-synuclein and neurotoxicity in cell models and a humanized mouse model of Parkinson

s disease

該研究團隊通過工具化合物庫篩選 ，鑒定出 MEK1/2 抑制劑 C084 可降低細胞內 αsyn 水平，并通過檢測 C084 及其 8 個結構類似物以及一個非結構類似物但同樣是 MEK1/2 抑制劑的 C425 對 MEK1/2 激酶活性的抑制與對 αsyn 水平的降低作用，證實了 MEK1/2 抑制劑抑制激酶活性與降低 αsyn 蛋白水平之間存在強正相關性（圖1）。

圖1 MEK1/2抑制劑和類似物可降低αsyn蛋白水平

MEK1/2 抑制劑降低可溶性與病理性 αsyn 蛋白水平的療效在 多種細胞系與小鼠原代培養神經元模型 得到了充分驗證 。 隨后研究團隊對其具體的分子作用機制進行了系統的探究，揭示了 MEK1/2-ERK2 信號通路通過獨立但互補的雙重通路的分子作用機制：一方面通過降低 TFEB 在 Ser142 處磷酸化水平促進其核內表達，進而激活自噬降解可溶性 αsyn 蛋白；另一方面通過抑制 PLK2 激酶 mRNA 水平減少絲氨酸 129 磷酸化 αsyn （ p-αsyn ） 的生成；自噬與 PLK2 共同 介 導 MEK1/2 抑制劑調控 αsyn 聚集體水平（圖2）。

圖2 MEK1/2抑制劑通過抑制MEK1/2-ERK2通路，促進TFEB核內表達抑制自噬降解可溶性αsyn，并通過抑制PLK2降低p-αsyn生成

為了更加真實模擬 PD 患者的病理特征，該研究團隊利用 CRISPR-Cas9 技術，將編碼人類 αsyn 蛋白的基因 SNCA 的編碼區 敲入 野生型小鼠中 ，構建了一個 全新的人 SNCA 敲入小鼠模型 ，并結合 αsyn-PFF 紋狀體注射方法進 行 PD 小鼠造模，并在該 人源化 PD 小鼠中 驗證了口服 MEK1/2 抑制劑在挽救多巴胺能神經元死亡、改善小鼠行為學表型及降低包括病理性 αsyn 在內的一系列等分子水平的顯著療效。

綜上所述，本項研究通過PD細胞與動物模型實驗證明了抑制MEK1/2-ERK2通路可減少病理性αsyn蛋白水平及其相關病理性改變，并在人SNCA敲入小鼠PD模型中口服可過血腦屏障的MEK1/2抑制劑可提供潛在的治療益處，展現出MEK1/2抑制劑老藥新用的臨床轉化潛力，為PD等共核蛋白病的靶向治療提供了新思路。

復旦大學生命科學學院博士生王慧蘭、王晴、徐浩翔為該論文的共同第一作者。復旦大學生命科學學院魯伯 塤 教授、中國科學院上海有機化學研究所生物與化學交叉研究中心劉聰研究 員 、復旦大學華山醫院 王堅 教授 為共同通訊作者。

https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.adp4625

制版人： 十一

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