撰文 | 易

急性髓系白血病（AML）是一種具有高度分子異質性的血液系統惡性腫瘤，其臨床預后差異極大，部分歸因于驅動突變的多樣性及克隆演化動態。異檸檬酸脫氫酶1/2（IDH1/2）突變作為AML的早期驅動事件，通過產生致癌代謝物2-羥基戊二酸（2-HG）導致表觀遺傳紊亂和分化阻滯，約占AML患者的20%。盡管IDH抑制劑（IDHi）如艾伏尼布（ivosidenib）和恩西地平（enasidenib）已在復發/難治性AML中顯示出臨床活性，但患者的響應率存在顯著差異，提示共突變基因（如剪接因子SRSF2、表觀調控因子DNMT3A、信號通路分子NRAS等）可能通過協同作用影響疾病生物學行為和治療敏感性。既往研究多局限于IDH突變的分子機制或單基因效應，而對IDH突變AML中復雜的克隆架構、細胞異質性及其與治療響應的關聯缺乏系統性解析。此外，IDH突變在克隆性造血（CH）階段即已存在，但其如何驅動白血病轉化的細胞和分子路徑尚不明確。隨著單細胞多組學技術的發展，整合基因分型與轉錄組分析為揭示IDH突變AML的克隆演化、細胞表型動態及治療耐藥機制提供了全新視角。

近日，美國紀念斯隆-凱特琳癌癥中心Elli Papaemmanuil、紐約大學格羅斯曼醫學院Iannis Aifantis和俄亥俄州立大學綜合癌癥中心Ann-Kathrin Eisfeld聯合在Cell Stem Cell期刊上發表題為Deconvoluting clonal and cellular architecture in IDH-mutant acute myeloid leukemia的研究論文，首次在單細胞層面解析了IDH突變AML的克隆-細胞互作網絡，揭示了共突變如何驅動譜系偏倚、治療耐藥及復發，為靶向IDH聯合策略提供了新思路。

作者 采用多模態單細胞技術結合縱向臨床樣本分析，全面解析IDH突變AML的克隆與細胞特征。研究隊列包含20例IDH突變AML患者的57份骨髓/外周血樣本（涵蓋診斷、緩解、復發階段）及2例IDH2突變克隆性造血個體，同時納入健康供體作為對照。通過單細胞RNA測序（scRNA-seq）生成386,794個細胞的轉錄組數據，并利用基因分型技術（GoT）和拷貝數變異（CNA）檢測在單細胞水平解析突變狀態和克隆譜系。

為闡明克隆特異性表型，重點分析了以下維度： 首先在 細胞異質性 方面， 研究發現IDH突變AML表現出顯著的干細胞樣特性，其造血干細胞/多能祖細胞（HSC/MPP-like）群體明顯擴增，這些細胞高表達CD34、CD99等干細胞標志物，同時表現出獨特的代謝重編程特征，包括糖酵解通路增強和氧化磷酸化抑制。值得注意的是，這些干細胞樣群體表現出強烈的炎癥反應特征，特別是TNF-α/NF-κB信號通路和IL-6/JAK/STAT3通路的持續激活，這可能是維持白血病干細胞自我更新能力的重要機制。

在克隆演化方面，研究揭示了IDH突變AML中不同共突變基因的協同作用模式。NPM1共突變傾向于驅動粒-單核系分化程序，表現為HOXA/B基因簇和MEIS1的顯著上調，同時伴有粒細胞標志物（MPO、ELANE）的高表達。相比之下，SRSF2共突變則促進紅系/巨核系分化，伴隨GATA2、NFE2等轉錄因子的激活。這種譜系特異性分化偏倚與臨床預后密切相關，例如SRSF2共突變患者表現出更強的治療抵抗性。研究還發現NRAS突變亞克隆具有獨特的增殖優勢，這些細胞高表達MYC和E2F靶基因，可能是導致疾病快速進展的重要原因。

在治療響應方面，研究揭示 不同克隆對IDH抑制劑的敏感性存在顯著差異。雖然IDHi聯合化療可以有效清除NRAS或SRSF2突變亞克隆，但IDH + DNMT3A突變的祖先克隆表現出更強的治療抵抗性。這些抵抗性克隆通過維持干細胞樣狀態和激活抗凋亡通路（如BCL-2家族）來逃避治療壓力。在分子水平上，抵抗性克隆表現出獨特的表觀遺傳重塑特征，包括DNA甲基化模式的改變和組蛋白修飾的重編程。

最后在 復發機制 方面 。研究證實復發主要源于治療前即存在的微小亞克隆的選擇性擴增，這些亞克隆通常攜帶FLT3-ITD、KRAS或染色體異常。單細胞轉錄組分析顯示復發克隆表現出顯著的代謝適應性改變，包括脂肪酸氧化增強和線粒體呼吸鏈復合物（特別是復合物I和IV）的過度活化。更重要的是，復發克隆表現出免疫逃逸特征，如MHC II類分子（HLA-DR、HLA-DP等）的下調和免疫檢查點分子（如PD-L1）的上調，這可能是導致免疫治療失敗的關鍵因素。

總而言之，本研究通過整合單細胞基因分型和轉錄組學分析，揭示了IDH突變型AML具有干細胞樣和炎癥表型特征，并鑒定出與NPM1、NRAS及SRSF2共突變相關的克隆特異性程序。這些克隆對IDH抑制劑聯合化療的治療反應存在顯著差異，包括完全清除、髓系分化重建或祖細胞群殘留等不同模式。在IDH抑制劑單藥治療后復發的病例中， 研究 觀察到干細胞特性、炎癥反應、線粒體代謝和抗凋亡因子上調，同時主要組織相容性復合體（MHC）II類抗原呈遞功能下調。在白血病前期階段，IDH2相關通路（包括炎癥通路）呈現激活狀態。本研究系統描繪了IDH突變型AML的分子表型特征，并建立了診斷時及治療后解析AML常見突變基因貢獻度的研究框架，對精準醫學實踐具有重要指導意義。

https://doi.org/10.1016/j.stem.2025.04.012

制版人： 十一

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