撰文 | 染色體

“長(zhǎng)期新冠”（ Long COVID ）是指 COVID-19 感染后持續(xù)存在的癥狀，通常在感染后三個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)并持續(xù)至少兩個(gè)月【1】。其臨床表現(xiàn)多樣，包括疲勞、肺功能障礙、肌肉與胸部疼痛、自主神經(jīng)紊亂以及認(rèn)知障礙【2】。 L ong COVID 的發(fā)生率在 10% 至 70% 之間，住院或重癥患者更為常見(jiàn)，但輕癥患者同樣可能受到影響【3】。目前研究認(rèn)為，其潛在機(jī)制可能涉及血清素系統(tǒng)紊亂（影響認(rèn)知功能）、線粒體功能障礙（引起疲勞）以及補(bǔ)體與血小板的激活（導(dǎo)致血管損傷）【4】。

近 日， 來(lái)自 芬蘭分子醫(yī)學(xué)研究所（ FIMM ） Hanna M. Ollila 與 德國(guó)馬普 所 人類學(xué)研究所進(jìn)化遺傳學(xué)系 的 Hugo Zeberg 共同 在 Nature Genetics 期刊發(fā)表 題為 Genome-wide association study of long COVID （ 長(zhǎng)期新冠的全基因組關(guān)聯(lián)研究 ） 的文章 。 研究發(fā)現(xiàn)， FOXP4 基因與長(zhǎng)期新冠的發(fā)生顯著相關(guān)。值得注意的是，這一關(guān)聯(lián)獨(dú)立于 FOXP4 在重癥新冠中的作用。鑒于 FOXP4 在肺功能調(diào)節(jié)中的關(guān)鍵作用，該發(fā)現(xiàn)提示肺部功能障礙可能在長(zhǎng)期新冠的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮核心作用。

COVID-19 宿主遺傳學(xué)聯(lián)盟（ HGI ）此前發(fā)現(xiàn)，病毒入侵及免疫相關(guān)通路與新冠感染的嚴(yán)重程度密切相關(guān)。為了進(jìn)一步揭示長(zhǎng)期新冠的發(fā)病機(jī)制，研究團(tuán)隊(duì)在來(lái)自 19 個(gè)國(guó)家的 33 個(gè)隊(duì)列中開展了大規(guī)模全基因組關(guān)聯(lián)研究（ GWAS ），共納入 15,950 例長(zhǎng)期新冠患者和近 190 萬(wàn)名對(duì)照個(gè)體。

FOXP4 基因變異與長(zhǎng)期新冠的關(guān)聯(lián)性

首先， 研究 人員 對(duì)來(lái)自 16 個(gè)國(guó)家的 24 項(xiàng)長(zhǎng)期新冠相關(guān) GWAS 進(jìn)行薈萃分析，覆蓋多種病例與對(duì)照的定義，共納入 6,450 例長(zhǎng)期新冠患者和 1,093,995 名對(duì)照。分析結(jié)果顯示，位于 6 號(hào)染色體上的 FOXP4 基因區(qū)域變異位點(diǎn) rs9367106-C 與長(zhǎng)期新冠顯著相關(guān)，并在多個(gè)獨(dú)立隊(duì)列中得到了驗(yàn)證。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，該變異與 FOXP4 上游約 30kb 區(qū)域內(nèi)的多個(gè)高度連鎖的變異位點(diǎn)相關(guān)，提示該區(qū)域可能為調(diào)控性致病區(qū)域。研究 還 指出， rs9367106-C 等位基因在不同人群中的頻率差異較大，從非芬蘭歐洲人群的 1.6% 到東亞人群的 36% 不等。雖然研究樣本以歐洲血統(tǒng)個(gè)體為主，但由于該等位基因在東亞和美洲混合人群中頻率更高，因此在這些人群中也觀察到顯著的關(guān)聯(lián)信號(hào)。 此外 ，變異位點(diǎn) rs12660421-A 可上調(diào) FOXP4 在肺和下丘腦中的表達(dá)，并與長(zhǎng)期新冠 GWAS 信號(hào)共定位，提示其可能參與疾病的發(fā)生機(jī)制。 FOXP4 是一種廣泛表達(dá)的轉(zhuǎn)錄因子，在肺內(nèi)皮細(xì)胞和免疫細(xì)胞中表達(dá)尤為明顯。既往研究也發(fā)現(xiàn) FOXP4 變異與 COVID-19 住院風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，且這些變異與 FOXP4 在肺組織中的表達(dá)數(shù)量性狀位點(diǎn)（ eQTL ）共定位，提示 FOXP4 可能在新冠的多個(gè)階段均具有作用。分析 還 表明，在非急性期感染者中， FOXP4 表達(dá)水平升高與長(zhǎng)期新冠風(fēng)險(xiǎn)增加顯著相關(guān)，而在急性感染期則未觀察到這種關(guān)聯(lián)。這一發(fā)現(xiàn)提供了遺傳研究之外的獨(dú)立支持，強(qiáng)化了 FOXP4 表達(dá)上調(diào)可能促發(fā)長(zhǎng)期新冠的結(jié)論。

長(zhǎng)期新冠的關(guān)鍵遺傳機(jī)制

接下來(lái)，研究 發(fā)現(xiàn)， FOXP4 在肺組織中主要表達(dá)于 2 型肺泡細(xì)胞和粒細(xì)胞，這兩類細(xì)胞在免疫應(yīng)答和肺組織修復(fù)過(guò)程中具有關(guān)鍵作用。通過(guò)精細(xì)定位分析，研究確定 rs9381074 為最具可能性的致病變異位點(diǎn)。該變異位于肺部活躍染色質(zhì)區(qū)域，不僅存在多種轉(zhuǎn)錄因子（尤其是 FOXA1 ）的結(jié)合證據(jù)，還具有 DNase 超敏感位點(diǎn)活性，提示其具備調(diào)控 FOXP4 表達(dá)的潛能。在人群數(shù)據(jù)中，攜帶 rs9381074 變異的個(gè)體發(fā)生長(zhǎng)期新冠的風(fēng)險(xiǎn)顯著升高。此外，該位點(diǎn)與非小細(xì)胞肺癌、尤其是女性非吸煙者的肺癌高風(fēng)險(xiǎn)變異高度連鎖。 而且 ，該變異還與前列腺癌、某些免疫表型等多種疾病相關(guān)，表明其具有功能多樣性及明顯的組織特異性。盡管 FOXP4 基因也被發(fā)現(xiàn)與 COVID-19 的嚴(yán)重程度相關(guān)，但進(jìn)一步分析表明，該變異對(duì)長(zhǎng)期新冠的影響遠(yuǎn)超其對(duì)急性重癥的解釋能力，提示其在長(zhǎng)期新冠中的致病機(jī)制可能獨(dú)立于初期感染的嚴(yán)重程度。此外，該變異對(duì)早期新冠毒株（如 Alpha ）以及疫苗接種前個(gè)體的影響更為顯著，呈現(xiàn)出明顯的時(shí)間依賴性。在癥狀層面的分析中，研究者在芬蘭和美國(guó)的兩個(gè)獨(dú)立隊(duì)列中均發(fā)現(xiàn) FOXP4 與疲勞、哮喘以及特定藥物使用（如β - 受體阻滯劑、質(zhì)子泵抑制劑）顯著相關(guān)，進(jìn)一步支持其可能在長(zhǎng)期新冠引發(fā)的多系統(tǒng)癥狀中發(fā)揮作用。

綜上所述， 該研究 發(fā)現(xiàn) FOXP4 基因變異是長(zhǎng)期新冠的獨(dú)立遺傳風(fēng)險(xiǎn)因子，其通過(guò)調(diào)控肺部細(xì)胞功能和免疫反應(yīng)，在特定病毒株和人群背景下增加發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。

https://doi.org/10.1038/s41588-025-02100-w

制版人：十一

參考文獻(xiàn)

[ 1] Soriano, J. B., Murthy, S., Marshall, J. C., Relan, P. & Diaz, J. V. A clinical case definition of post-COVID-19 condition by a Delphi consensus. Lancet Infect. Dis. 22, e102 - e107 (2022).

[2] Mehandru , S. & Merad, M. Pathological sequelae of long-haul COVID. Nat. Immunol. 23, 194 - 202 (2022).

[3] Davis, H. E., McCorkell, L., Vogel, J. M. & Topol, E. J. Long COVID: major findings, mechanisms and recommendations. Nat. Rev. Microbiol . 21, 133 - 146 (2023).

[ 4 ] Wong, A. C. et al. Serotonin reduction in post-acute sequelae of viral infection. Cell 186, 4851 - 4867 (2023).

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