肝臟具有 強大 的再生 修復 能力，在化學 誘導 損傷或部分 肝 切除后快速恢復 功能 。然而，嚴重 急性損傷 或 長期 慢性 炎癥會伴隨著 再生障礙 或再生能力下降 ，進而 誘 發肝功能衰竭及相關 肝臟 疾病。因此，解析肝 臟細胞 再生的驅動機制對于開發 肝病 治療策略至關重要。 包括 染色質可及性 在內 的 表觀遺傳 動態變化在細胞命運 重塑和 再生啟動中發揮 重要 作用 ，參與轉錄網絡調控 。盡管已發現多種 細胞 因子（如 HGF 、 IL-6 ）和表觀調控因子（如 ARID1A 、 TET1 ）參與肝再生 調控 ，但對 肝再生 早期 啟動階段的分子機制 （尤其是轉錄因子的調控網絡）尚不完全明確；由于模型缺失，再生早期階段的細胞染色質結構與轉錄變化的研究較少。

近日，山東大學基礎醫學院胡慧麗課題組的研究人員在Cell reports正式刊發題為Transcriptional landscape and chromatin accessibility reveal key regulators for liver regenerative initiation andorganoid formation的研究論文。 該 研究通過整合多組學技術（ RNA-seq 、 ATAC-seq 、 CUT&Tag ），系統分析肝再生啟動階段的轉錄組和染色質可及性動態，結合肝 細胞 類器官（ Hep_Orgs ）模型，識別關鍵轉錄因子 并闡明 及其調控 機制 ，為肝再生缺陷相關疾病的治療提供新靶點。

該研究 系統解析 于肝臟再生 啟動階段 和 Hep_Orgs 形成過程中的轉錄 組 和 表觀遺傳 動態調控網絡 。 通過 RNA -seq ，研究人員 發現 Hep_Orgs 高度模擬了 肝臟再生早期 (6 小時 ) 的基因 表達 特征 ，證實其作為研究再生 早期 啟動機制的理想體外模型 ； 進一步，通過 ATAC-Seq 和 CUT&Tag 多組學分析， 揭示了 兩個關鍵轉錄因子 ATF3 結合到染色質上 和 ONECUT2 從 染色質上解離， 在肝臟再生 啟動階段 和 類器官形成 過程中 的 調控 作用 。 小鼠及細胞學水平 功能實驗證實， 激活 ATF3 或抑制 ONECUT2 可以促進組織修復和類器官形成， 進一步機制研究揭示， ATF3 通過 激活 Slc7a5 基因 - mTOR 信號通路 ， ONECUT2 解離后導致 Hmgcs1 介導的膽固醇合成通路 受到 抑制 ，從而加速 肝臟再生啟動 。這兩種轉錄因子 通過 動態平衡 調控 染色質 可及性 、 再生 信號通路激活及代謝重編程 等關鍵生物學過程 ， 共同 加速 肝臟再生 早期啟動的 “開關”。該研究 一方面 闡明了肝臟再生的分子調控機制， 另一方面 更為肝病再生 能力恢復 以及實現肝 類器官 在體外長期穩定擴增提供了全新的理論依據。

本研究提出 啟動 肝臟再生 " Switch " 調控 模型 ，發現 （ Initiation_on ） ATF3 和 （ Initiation_off ） ONECUT2 通過結合染色質的變化 精準調控再生進程。建立的肝細胞類器官模型和多組學分析 數據 為肝臟再生研究提供了新工具。

山東大學基礎醫學院博士研究生連佳貝為本研究的第一作者，山東大學基礎醫學院胡慧麗教授為通訊作者。

原文鏈接：www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0002929721001853

制版人：十一

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