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CLDN1,抗腫瘤+抗纖維化,雙劍合璧!

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引言:纖維化是一種以細(xì)胞外基質(zhì) (ECM) 成分過度積累為特征的衰老性疾病。可以影響各種器官,包括腎臟、肝臟和肺,導(dǎo)致器官功能障礙,甚至可導(dǎo)致危及生命的并發(fā)癥,如癌癥。

目前,纖維化已經(jīng)構(gòu)成全球的重大健康挑戰(zhàn),是很大一部分死亡的病因。

盡管纖維化影響廣泛,但目前的治療選擇有限,在從臨床存在著急迫的未被滿足的需求。

最近一個(gè)新的抗纖維化疾病的靶點(diǎn):Claudin-1 (CLDN1)進(jìn)入藥物開發(fā)的視野,這個(gè)靶點(diǎn)同時(shí)也在腫瘤領(lǐng)域有治療潛力。

不過這個(gè)潛力無限的靶點(diǎn),目前全球范圍內(nèi)就只有Alentis Therapeutics 一家公司布局(分別是CLDN1 單抗和ADC),并且都進(jìn)入到了臨床階段。

這對(duì)于國(guó)內(nèi)眾多的Biotech來說,是不是一個(gè)值得布局的潛力靶點(diǎn)呢?


01

CLDN1與纖維化的關(guān)系

健康組織中,CLDN1被隔離在組織的緊密連接內(nèi),在細(xì)胞外環(huán)境中“難覓蹤跡”。

然而,在纖維化組織中,CLDN1過表達(dá)且被異常暴露,這種被“暴露”的靶點(diǎn)也稱為非連接性CLDN1(njCLDN1)。

njCLDN1是促纖維化信號(hào)通路的有效觸發(fā)因素,驅(qū)動(dòng)膠原蛋白和其他ECM成分的過度沉積,最終導(dǎo)致器官衰竭。


圖注:健康細(xì)胞中,Claudin-1 隱藏在緊密連接處,其功能是將細(xì)胞結(jié)合在一起。在纖維化組織中,Claudin-1 過表達(dá)并暴露在緊密連接外。暴露的 Claudin-1 激活纖維化信號(hào)傳導(dǎo),隨時(shí)間推移,驅(qū)動(dòng)膠原蛋白等細(xì)胞外基質(zhì)成分的過度積累。膠原蛋白數(shù)量的增加會(huì)形成物理屏障,最終導(dǎo)致纖維化中的器官衰竭。

大量研究已證明CLDN1表達(dá)升高與各種器官纖維化嚴(yán)重程度之間存在關(guān)性。

如,在特發(fā)性肺纖維化(IPF)患者中,CLDN1表達(dá)隨疾病進(jìn)展而升高,表明其在疾病進(jìn)展中的潛在作用。在HBV、HCV或NASH等慢性肝病患者的肝組織中,CLDN1表達(dá)顯著升高,其中njCLDN1 水平在晚期肝纖維化中尤為明顯。

在肝纖維化的情況下,CLDN1在與纖維化過程有關(guān)的多種細(xì)胞類型中高表達(dá),包括肝細(xì)胞、膽管細(xì)胞和活化的肝星狀細(xì)胞(aHSC)。

值得注意的是,njCLDN1 優(yōu)先富集在位于上皮組織和基質(zhì)組織交界處的患病肝細(xì)胞的不同亞群中,這表明它參與驅(qū)動(dòng)纖維化的細(xì)胞轉(zhuǎn)化。

雖然njCLDN1協(xié)調(diào)纖維化的確切機(jī)制仍在研究中,但已揭示了幾個(gè)可能的關(guān)鍵途徑。

一個(gè)機(jī)制涉及促纖維化信號(hào)通路的激活。njCLDN1 與各種細(xì)胞膜蛋白(包括 EGFR 和 ITGA5)相互作用,觸發(fā)下游信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng),如SRC和MAPK通路,這是纖維化的公認(rèn)驅(qū)動(dòng)因素。

此外,njCLDN1可能對(duì)TGF-β信號(hào)通路(纖維化中心調(diào)節(jié)因子)產(chǎn)生調(diào)節(jié)作用。njCLDN1也會(huì)被TNF-α上調(diào),這是炎癥和纖維化的關(guān)鍵介質(zhì)。


圖注:非連接處CLDN1作為肝纖維化和癌癥的治療靶點(diǎn)機(jī)制。nj-CLDN1可與其他跨膜蛋白如ITGA5(整合素α5亞基)、EPCAM(上皮細(xì)胞黏附分子)、EGFR(表皮生長(zhǎng)因子受體)及JAG1/2(Jagged Notch配體)相互作用,如前文所述。該相互作用激活TNFα–NFκB信號(hào)通路、MAPK/ERK、SRC以及Notch信號(hào)通路,這些通路調(diào)控細(xì)胞的激活、分化、可塑性及增殖。

除在信號(hào)通路中的作用外,njCLDN1 還在調(diào)節(jié)細(xì)胞-基質(zhì)相互作用和細(xì)胞可塑性方面起著至關(guān)重要的作用。

它與ECM成分相互作用,參與了ECM成分的過度沉積,這是纖維化的標(biāo)志。

此外,njCLDN1的表達(dá)與細(xì)胞可塑性改變有關(guān)聯(lián),特別是在肝細(xì)胞和肝祖細(xì)胞中,它有助于肝細(xì)胞去分化和祖細(xì)胞增殖,這些過程與纖維化密切相關(guān)。

03

CLDN1與腫瘤的關(guān)系

腫瘤進(jìn)展的特征是癌細(xì)胞的遷移、侵襲和轉(zhuǎn)移,細(xì)胞轉(zhuǎn)化和腫瘤發(fā)生的重要因素之一是細(xì)胞間粘附的喪失,Claudin 蛋白家族被認(rèn)為在這些過程中起著重要作用,它們的缺失以組織依賴性方式導(dǎo)致細(xì)胞連接的缺失。

Claudins在上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)中起著至關(guān)重要的作用,這一過程有利于癌癥的擴(kuò)散、癌癥干細(xì)胞 (CSC) 或腫瘤起始細(xì)胞 (TIC) 的產(chǎn)生以及化療耐藥 。

上皮細(xì)胞中密蛋白的缺失導(dǎo)致緊密連接功能中斷,從而導(dǎo)致細(xì)胞極性和上皮完整性受損。


Claudin家族的CLDN-1和CLDN-7以及其它成員在幾種浸潤(rùn)性癌癥中表達(dá),包括乳腺癌、食管癌和前列腺癌。

相比下,在結(jié)腸癌、鼻咽癌、卵巢癌和口腔鱗狀細(xì)胞癌中觀察到CLDN-1的過表達(dá),而CLDN-3和CLDN-4在卵巢癌中高度過表達(dá),在乳腺癌、胃癌、胰腺癌、前列腺癌和子宮癌中上調(diào)。


圖注:CLDN-1 在正常或疾病狀態(tài)下的作用和調(diào)節(jié)示意圖模型。正常生理?xiàng)l件下,CLDN-1表達(dá)受轉(zhuǎn)錄因子、生長(zhǎng)因子和細(xì)胞因子的調(diào)節(jié),進(jìn)而維持正常的門功能和緊密連接的屏障功能。CLDN-1 表達(dá)失調(diào)可導(dǎo)致膜屏障功能和門功能受損,隨后可導(dǎo)致促炎標(biāo)志物(如 IFN-γ 和 TNF-α)的表達(dá)上調(diào)。在癌癥中,CLDN-1 的缺失促進(jìn)了癌細(xì)胞的惡性轉(zhuǎn)化和上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化 (EMT)。

03

Alentis therapeutics

根據(jù)前文所述,Alentis therapeutics 率先使用抗CLDN1 ADC和抗體來進(jìn)行腫瘤和纖維化的治療,該公司管線如下:


(1)Lixudebart ——FIC CLDN1 抗體逆轉(zhuǎn)纖維化

該藥通過靶向纖維化組織中暴露的 Claudin-1 來逆轉(zhuǎn)纖維化。

結(jié)合暴露的 Claudin-1后,lixudebart 可阻斷纖維化信號(hào)傳導(dǎo)并打開膠原屏障,從而維持或恢復(fù)器官功能。

Lixudebart ALE F02管線已經(jīng)進(jìn)入臨床二期,適應(yīng)癥是AAV-RPGN(ANCA 相關(guān)性血管炎伴急進(jìn)性腎小球腎炎),伴有腎臟損害(急進(jìn)性腎小球腎炎表型)的抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體相關(guān)性血管炎 (AAV) 是一種罕見、嚴(yán)重且可能致命的疾病。

高達(dá) 85% 的 AAV 病例在發(fā)病后 2 年內(nèi)會(huì)出現(xiàn)腎臟纖維化。盡管接受了抗炎治療,但大多數(shù)患者仍會(huì)隨著時(shí)間的推移出現(xiàn)嚴(yán)重或完全的腎功能喪失。因此,需要新的治療方法來阻止或逆轉(zhuǎn)器官衰竭。

中期結(jié)果顯示,劑量依賴性靶點(diǎn)參與度強(qiáng)、安全性良好,且有腎功能改善的初步證據(jù)(以 eGFR 和蛋白尿衡量)。


(2)CLDN1+ ADC

Alentis還開發(fā)了兩種特異性結(jié)合CLDN1+ADC: ALE.P02(微管蛋白抑制劑ADC)和ALE.P03(拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑ADC)。

ALE.P02和ALE.P03中使用的Linker和Payload都經(jīng)過臨床驗(yàn)證。將抗CLDN1抗體與這些經(jīng)過驗(yàn)證的成分相結(jié)合,會(huì)降低ADC的臨床風(fēng)險(xiǎn)。


ALE.P02 和 ALE.P03 的臨床前研究證實(shí),這兩種藥物能選擇性結(jié)合并內(nèi)吞CLDN1陽性腫瘤細(xì)胞,在體內(nèi)不同的腫瘤模型和CLDN1表達(dá)水平下,均表現(xiàn)出顯著的腫瘤生長(zhǎng)抑制作用。


04

CLDN靶點(diǎn)其他家族

除了CLDN 1外,CLDN家族還有一些其他高潛力明星靶點(diǎn),感興趣的朋友可點(diǎn)下方鏈接跳轉(zhuǎn):

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