【導讀】肝細胞癌（HCC）是全球癌癥相關死亡的主要原因，而乙型肝炎病毒（HBV）是其主要誘因。

6月4日，鄭州大學研究團隊在期刊《Advanced Science》上發表了題為“HLA-DR? Tumor Cells Show an Association with a Distinct Immune Microenvironment and CD8? T-Cell Exhaustion in HBV-Associated Hepatocellular Carcinoma”的研究論文，本研究中，研究人員發現 HLA-DR?腫瘤細胞是 HBV+HCC 的一個顯著特征。這些腫瘤細胞獨特地表達通常僅限于抗原呈遞細胞的 MHC II 類分子，并與免疫檢查點激活和 PD-L1 表達相關，可能有助于形成 HBV+HCC 特有的免疫抑制微環境。軌跡分析揭示了 HBV+HCC 中 CD8? T 細胞分化途徑的獨特性，其特征為增強的耗竭和干細胞樣表型。HLA-DR?腫瘤細胞與 CD8? T 細胞的募集增加相關，并與 T 細胞耗竭相關，可能有助于形成抑制性腫瘤微環境。臨床上，HLA-DR?腫瘤細胞的高比例與不良生存結果相關，尤其是當伴有 PD-L1 表達升高時，這表明 HLA-DR?腫瘤細胞可能作為 HCC 免疫治療療效的潛在預測生物標志物。總體而言，這些發現強調了 HLA-DR? 腫瘤細胞是乙型肝炎病毒相關肝細胞癌（HBV+HCC）的一個顯著特征，為這種疾病背景下可能的免疫抑制機制和免疫治療的靶點提供了新的見解。

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202502979

背景知識

01

肝細胞癌（HCC）是全球重大的健康問題，也是最常見的原發性肝癌類型。慢性乙型肝炎病毒（HBV）和丙型肝炎病毒（HCV）感染是全球范圍內導致肝細胞癌的主要原因，尤其是在高流行地區。此外，非乙非丙型肝細胞癌（NBNC HCC）與代謝綜合征和非酒精性脂肪性肝炎的關聯日益緊密，這反映了肝癌病因學格局的演變。盡管在早期檢測和靶向治療方面取得了近期進展，但由于肝細胞癌頻繁復發、免疫逃逸以及針對復雜且異質性的腫瘤微環境（TME）的治療存在挑戰，其致死率仍然很高。

HLA-DR+ 腫瘤細胞可能作為免疫治療的預測標志物

02

為評估 HLA-DR+ 腫瘤細胞在免疫治療反應預測中的潛在臨床效用，研究人員分析了 2020 年至 2025 年期間在河南省人民醫院接受治療的一組肝細胞癌（HCC）患者。這些患者接受了單獨的抗 PD-1 免疫治療或免疫治療與靶向治療相結合的治療。乙肝病毒（HBV）陽性的 HCC 患者的客觀緩解率顯著高于丙肝病毒（HCV）陽性和非乙肝丙肝病毒（NBNC）的 HCC 患者。

為了從機制上理解這種差異反應，研究人員利用了一個包含有匹配免疫治療結果的肝細胞癌（HCC）樣本的空間轉錄組學數據集。對腫瘤特異性 HLA-DR 表達的定量分析顯示，HBV+HCC 應答者表現出顯著升高的 HLA-DR 水平（平均表達評分：2.8 ± 0.4），與 HBV+ 非應答者（1.4 ± 0.3，p < 0.001）和非乙非丙型肝細胞癌（NBNC）患者（1.1 ± 0.2，p < 0.001）相比差異顯著。

這些發現確立了 HLA-DR+ 腫瘤細胞既是肝細胞癌（HCC）預后的指標，也是免疫治療效果的潛在預測生物標志物。

肝細胞癌（HCC）中 HLA-DR+ 腫瘤細胞的臨床意義及預后價值

結論

03

這些發現提供了一個令人信服的生物學論據，證明將 HLA-DR? 細胞作為治療靶點具有合理性。研究人員認為這項研究是一個基礎性資源，為未來機制研究奠定了堅實的基礎，包括體外共培養系統和體內功能檢測，以進一步闡明 HLA-DR? 腫瘤細胞在乙肝病毒相關肝細胞癌中的免疫調節功能。

參考資料：

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202502979

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