近年來(lái)，越來(lái)越多的證據(jù)表明阿爾茨海默病（AD）與系統(tǒng)性炎癥、腸道異常及腸道菌群失調(diào)密切相關(guān)，尤其是腸道-腦軸的作用備受關(guān)注。AD患者不僅表現(xiàn)出神經(jīng)退行性病變和認(rèn)知障礙，還常伴隨胃腸道并發(fā)癥，如腸道菌群多樣性降低和腸道通透性增加。這些變化可能導(dǎo)致微生物及其產(chǎn)物進(jìn)入血液循環(huán)，引發(fā)系統(tǒng)性炎癥，進(jìn)而影響大腦功能。此前的研究發(fā)現(xiàn)，AD患者糞便和腦脊液中炎癥標(biāo)志物鈣衛(wèi)蛋白水平升高，且與β-淀粉樣蛋白負(fù)擔(dān)呈正相關(guān)。此外，多項(xiàng)研究報(bào)道AD患者血液中促炎細(xì)胞因子（如TNF-α、IL-6等）水平顯著高于健康對(duì)照組，進(jìn)一步支持了腸道炎癥與AD病理之間的潛在聯(lián)系。然而，腸道炎癥如何直接影響AD神經(jīng)病理學(xué)仍不清楚。

為了探究腸道炎癥對(duì)AD病理的影響，本研究使用5xFAD轉(zhuǎn)基因小鼠模型，通過(guò)葡聚糖硫酸鈉（DSS）誘導(dǎo)急性實(shí)驗(yàn)性結(jié)腸炎。5xFAD小鼠在8周齡時(shí)即可表現(xiàn)出快速的β-淀粉樣蛋白沉積，因此適合用于研究早期AD病理。實(shí)驗(yàn)中，7周齡的雌性小鼠被隨機(jī)分為對(duì)照組和DSS處理組，后者接受3% DSS飲用水連續(xù)7天以誘導(dǎo)急性結(jié)腸炎。隨后，研究人員收集了小鼠的糞便樣本進(jìn)行16S rRNA測(cè)序以分析腸道菌群變化，同時(shí)通過(guò)ELISA和免疫熒光技術(shù)檢測(cè)了系統(tǒng)性炎癥標(biāo)志物、神經(jīng)炎癥反應(yīng)以及β-淀粉樣蛋白的沉積情況。此外，還通過(guò)流式細(xì)胞術(shù)分析了腦內(nèi)免疫細(xì)胞浸潤(rùn)情況，并通過(guò)組織成像和Western blotting評(píng)估了內(nèi)皮激活和血腦屏障功能。

研究結(jié)果顯示，DSS誘導(dǎo)的急性結(jié)腸炎顯著改變了腸道菌群組成，尤其是疣微菌門（Verrucomicrobia）和變形菌門（Proteobacteria）的豐度增加，而乳酸桿菌屬（Lactobacillus）的豐度降低。這種菌群失調(diào)伴隨著系統(tǒng)性炎癥的加劇，表現(xiàn)為血清內(nèi)毒素水平和促炎細(xì)胞因子（如IL-6、TNF-α）的顯著升高。此外，血液中中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞比例增加，淋巴細(xì)胞比例減少，進(jìn)一步證實(shí)了系統(tǒng)性免疫反應(yīng)的激活。在腦組織中，急性結(jié)腸炎導(dǎo)致了內(nèi)皮細(xì)胞激活，表現(xiàn)為細(xì)胞間黏附分子1（ICAM1）表達(dá)上調(diào)，同時(shí)血腦屏障緊密連接蛋白（如ZO3、occludin）的轉(zhuǎn)錄水平降低，提示血腦屏障功能可能受損。

圖1：急性結(jié)腸炎在5xFAD小鼠中導(dǎo)致結(jié)腸隱窩損傷并促進(jìn)菌群失調(diào)

神經(jīng)炎癥方面，雖然星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞的總體數(shù)量未發(fā)生顯著變化，但小膠質(zhì)細(xì)胞的激活狀態(tài)明顯增強(qiáng)，表現(xiàn)為CD11b表達(dá)上調(diào)以及穩(wěn)態(tài)標(biāo)志物P2RY12的表達(dá)下降。此外，海馬區(qū)IL-2和IL-6水平顯著升高，表明急性結(jié)腸炎引發(fā)了局部神經(jīng)炎癥反應(yīng)。令人意外的是，盡管存在神經(jīng)炎癥，腦內(nèi)β-淀粉樣蛋白的沉積卻顯著減少。免疫熒光和ELISA分析顯示，皮質(zhì)和海馬區(qū)的可溶性與不可溶性Aβ42和Aβ40水平均顯著降低。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，這種減少可能與單核細(xì)胞腦浸潤(rùn)增加以及β-淀粉樣蛋白從腦內(nèi)向血液的流出增強(qiáng)有關(guān)。流式細(xì)胞術(shù)證實(shí)，DSS處理組小鼠腦內(nèi)單核細(xì)胞和中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)顯著增加，同時(shí)血清中Aβ42和Aβ40水平升高，表明β-淀粉樣蛋白可能通過(guò)血腦屏障進(jìn)入血液循環(huán)。

本研究揭示了急性結(jié)腸炎通過(guò)改變腸道菌群和引發(fā)系統(tǒng)性炎癥，進(jìn)而影響AD病理的新機(jī)制。腸道炎癥不僅導(dǎo)致單核細(xì)胞腦浸潤(rùn)增加，還可能通過(guò)增強(qiáng)β-淀粉樣蛋白的血液清除減少其腦內(nèi)沉積。這些發(fā)現(xiàn)強(qiáng)調(diào)了腸道-腦軸在AD發(fā)病中的重要性，并為探索腸道菌群調(diào)節(jié)和免疫干預(yù)作為AD治療策略提供了理論依據(jù)。未來(lái)的研究需要進(jìn)一步明確單核細(xì)胞在β-淀粉樣蛋白清除中的作用，以及腸道炎癥在不同年齡和疾病階段對(duì)AD病理的差異性影響。

參考資料：

[1]Navalpur Shanmugam NK, Zamudio F, Vijaya Kumar DK, et al. Acute experimental colitis in 5xFAD Alzheimer’s disease mice leads to enhanced monocyte infiltration into the brain accompanied by reduced β-amyloid deposition. Alzheimer’s Dement. 2025;21:e70292

撰文 | 梅斯醫(yī)學(xué)

編輯 | 木白

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