2025年6月5日，華中農業大學動物醫學院周紅波教授團隊在宿主因子調控流感病毒入侵機制研究方面取得重要進展，相關成果以“Adducin-1 Facilitates Influenza Virus Endosomal Trafficking and Uncoating by Regulating Branched Actin Dynamics and Myosin IIB Activity”為題在Advanced Science期刊上發表。

A型流感病毒（IAV）是一種重要的人獸共患病原，不僅給養殖業造成了嚴重的經濟損失，還可能引發流感大流行，對全球公共衛生安全構成嚴重威脅。流感病毒的復制依賴于宿主，開發以宿主因子為靶標的抗病毒策略將為流感病毒的防控提供新的思路。

與大多數經內體途徑運輸的囊膜病毒類似，流感病毒主要通過劫持宿主細胞骨架系統完成病毒內吞及胞內運輸。在病毒感染細胞的內吞過程中，質膜下方的肌動蛋白骨架系統為質膜變形及新生囊泡的形成提供結構支撐。然而，囊泡形成后，流感病毒如何進一步利用肌動蛋白骨架系統實現胞內運輸尚不清楚，參與該過程的宿主因子仍知之甚少。

團隊前期利用全基因組CRISPR敲除文庫進行篩選，發現肌動蛋白加帽蛋白ADD1是流感病毒感染所需的關鍵宿主因子。本研究進一步利用量子點標記病毒示蹤技術，實時監測流感病毒在細胞內的運輸過程，發現ADD1是協調流感病毒內體運輸和肌動蛋白動態重排的分子開關。ADD1敲除導致Arp2/3復合物激活，形成致密的肌動蛋白分支網絡，進而使流感病毒滯留在質膜下方肌動蛋白分支上，無法運輸至RAB5和RAB7陽性內體。使用EG-011（WASP激活劑，可活化Arp2/3復合物）處理細胞誘導肌動蛋白分支聚合，所得表型與ADD1敲除表型一致，流感病毒從質膜向細胞核的運輸受到抑制；而使用CK-636（Arp2/3復合物抑制劑）處理細胞抑制肌動蛋白分支聚合，可以恢復ADD1敲除細胞中的流感病毒從質膜向細胞核運輸。通過實時監測流感病毒感染誘導的肌動蛋白動態重排情況，發現流感病毒感染誘導肌動蛋白呈現先聚合后解聚的動態重排趨勢。當包裹流感病毒的囊泡脫離質膜進入細胞后，流感病毒誘導ADD1 Ser726位點發生磷酸化，促使肌動蛋白解聚重排，降低內吞囊泡周圍的肌動蛋白分支密度，進而推動病毒囊泡與早期內體融合。進一步研究發現，經內體途徑運輸的其他囊膜病毒（如VSV和PEDV）在感染早期，同樣可以誘導ADD1 Ser726磷酸化水平上調，從而促進病毒自身從網格蛋白包被的囊泡向RAB5和RAB7陽性內體運輸。此外，ADD1還可以通過調控RhoA/MLC/myosin IIB信號轉導通路，促進流感病毒脫殼過程中機械力的產生。將EG-011腹腔注射小鼠或在小鼠體內敲低ADD1均可以顯著抑制流感病毒復制，提高流感病毒感染小鼠的存活率，表明ADD1是一個潛在的抗流感病毒靶標，而EG-011具有作為抗流感病毒藥物的開發潛力。

該研究揭示了流感病毒劫持細胞骨架系統進行胞內運輸的新機制，并鑒定到宿主蛋白ADD1是協調流感病毒內體運輸和肌動蛋白動態重排的分子開關，為抗流感病毒藥物的研發提供了潛在靶標。

ADD1調控流感病毒內體運輸和脫殼

華中農業大學博士研究生蔣美君和博士后鄒佳輝為論文的共同第一作者，華中農業大學周紅波教授為論文的通訊作者。研究生靳堯明、蔣辰君、涂少宇、陳桐、郭津利和程艷青共同參與了此項研究，陳煥春院士和金梅林院士為研究提供了支持。該研究獲得國家自然科學基金、國家重點研發計劃、國家肉雞產業技術體系等項目的資助。

原文鏈接： https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202417318

本期編輯：Double