【寫在前面】：本期推薦的是由南京中醫藥大學無錫附屬醫院-退行性骨關節病臨床創新中心、海南醫科大學藥學院-海南省熱帶草藥研發重點實驗室等研究團隊合作近期發表于Phytomedicine(IF6.7）的一篇文章，揭示知母-黃柏藥對治療抑郁癥的活性成分及潛在機制探討。

【期刊簡介】

【題目及作者信息】

Exploring the active components and potential mechanisms of Zhimu-Huangbai herb-pair in the treatment of depression

背景

知母黃白藥對（ZB）常用于治療抑郁癥。之前的研究已經證實，ZB是一種有效的抗抑郁藥。然而，其活性成分和潛在機制仍需進一步闡明。

目的

本研究旨在利用UPLC-MS法分析ZB滲入大腦中的化合物，并通過體內和體外實驗研究ZB治療抑郁癥的潛在機制。

方法

使用UPLC-MS方法鑒定了滲透到大腦中的ZB化合物。采用網絡藥理學分析預測腦內ZB化合物治療抑郁癥的治療靶點和機制。隨后，使用分子對接方法分析活性化合物與靶蛋白之間的結合。采用CUMS誘導的大鼠抑郁模型，研究ZB對抑郁的影響。最后，使用LPS誘導的BV2細胞炎癥模型研究了ZB治療抑郁癥的機制。

結果

在ZB中共鑒定出17種穿過血腦屏障（BBB）的化合物。網絡藥理學分析表明，ZB的抗抑郁機制與炎性細胞因子密切相關，包括TNF和IL-6。此外，KEGG和PPI分析表明，ZB通過調節炎癥相關途徑調節小膠質細胞M1/M2表型極化。發現ZB可以改善體內的抑郁樣行為。分子對接表明，ZB中滲透到大腦的化合物對RELA和PPAR-γ具有很強的結合能力。ZB抑制mPFC中p-p65的表達，增加PPAR-γ的表達。通過重新平衡促炎/抗炎細胞因子的比例，ZB能夠減少mPFC和海馬區的神經炎癥。免疫熒光結果顯示，含ZB的血清降低了LPS在BV2細胞中誘導的M1極化。

結論

本研究表明，ZB通過調節小膠質細胞的M1/M2表型極化有效緩解抑郁。其機制可能是ZB的活性化合物通過抑制P65減少M1表型極化，通過促進PPARγ增加M2表型極化。

圖文摘要

【前言】

抑郁癥是一種精神障礙，其特征是持續情緒低落、失去興趣、睡眠障礙和食欲不振。在嚴重的情況下，患者甚至可能伴有自殘或自殺傾向。世界衛生組織報告稱，全世界有超過3.5億人患有抑郁癥，每年有近100萬人死于抑郁癥，這給家庭和社會帶來了沉重的負擔。抑郁癥的發病機制受到心理、激素和遺傳學的影響。因此，其發病機制是復雜的，包括單胺假說、受體假說、下丘腦-垂體-腎上腺軸、細胞因子、興奮性氨基酸和內分泌激素理論。由于抑郁癥的發病率高、持續時間長，目前還沒有藥物被證明對抑郁癥有良好的療效。盡管常用藥物可以緩解抑郁癥的癥狀，但它們仍然不能完全治愈抑郁癥。因此，迫切需要找到安全有效的抗抑郁藥物。

中醫藥在治療抑郁癥方面有著豐富的理論和實踐經驗。中醫中的活性成分可以通過多種方式調節體內陰陽失衡，最終改善抑郁樣行為。知母和黃柏的中藥組合是臨床上經典的清熱藥對，最早由高禮在金代的《蘭室秘藏》中明確提出。知母具有清熱、瀉火、滋陰、潤燥的功效，而黃柏則具有清熱、燥濕、瀉火，解毒、降熱、消暑的功效。當這兩種草藥結合使用時，它們對滋陰、瀉火、除濕的影響更大，有利于治療抑郁和焦慮癥狀。然而，知母黃柏對治療抑郁癥的活性成分和潛在機制尚未完全闡明。

血腦屏障（BBB）為神經元功能和突觸傳遞提供了一個安全穩定的環境。因此，血腦屏障也成為藥物試圖滲透中樞神經系統的主要障礙。在這項研究中，使用UPLC-Q-TOF-MS/MS鑒定了到達大腦的ZB成分。網絡藥理學用于構建“大腦成分-作用靶點-信號通路”網絡，以探索ZB治療抑郁癥的活性成分和潛在分子機制。在此基礎上，進行了體內和體外實驗，驗證了ZB的靶點，為ZB治療抑郁癥奠定了基礎。

【結果部分】

1.ZB治療抑郁癥活性成分的代表性色譜圖。

2.入腦ZB成分抗抑郁作用的網絡藥理學分析

3.ZB緩解CUMS誘導的小鼠抑郁癥狀。

4.ZB改善CUMS誘導的抑郁小鼠的神經元狀態。

5.ZB降低CUMS誘導的抑郁小鼠Iba-1的表達。

6.ZB降低CUMS誘導的抑郁小鼠小膠質細胞M1極化。

7.ZB促進CUMS誘導的抑郁小鼠小膠質細胞M2極化。

8.腦內吸收的ZB成分對NF-κB和PPARγ的影響。

9.ZB降低CUMS誘導的抑郁小鼠促炎細胞因子的mRNA表達。

10.含ZB血清對LPS誘導BV2細胞M1極化的影響。

11.ZB治療抑郁癥的分子機制。

【結論與討論】

本研究首次揭示了ZB的抗抑郁作用，并進一步證明了其潛在的作用機制。ZB的活性化合物通過減少神經炎癥反應和改善神經元細胞損傷，對CUMS誘導的抑郁癥小鼠具有治療作用。其機制可能是ZB的活性化合物靶向NF-κB和PPAR-γ通路，調節小膠質細胞極化，并重新平衡促炎/抗炎細胞因子的比例

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