這一突破性的發現，是化學領域的一次重大飛躍。它修正了傳統理論中卡賓與水不相容的認知局限，為卡賓的化學發展開辟了新方向。

　　撰文 | Denovo團隊

　　1958年，美國化學家Ronald Breslow提出了一個頗具爭議性的假說：維生素B1能夠在水中生成一種名為卡賓的活性分子，這類瞬態卡賓可以提高多種重要酶的催化性能。

　　這一假說直接挑戰了當時化學界對卡賓穩定性的普遍認知——卡賓具有極高的反應活性和極短的壽命，通常被認為與水不相容。然而，就在今年，科學家通過突破性研究，首次成功制備出這種被認為無法在水中穩定存在的卡賓分子！

　　什么是卡賓？它為何“怕水”？

　　維生素B1（輔酶硫胺素）作為人體不可或缺的微量營養素之一，在能量代謝、神經系統功能、心臟健康和消化系統運作等生理過程中發揮著關鍵作用。它在體內可能通過生成一種高度不穩定的中間體——卡賓來催化某些反應。

　　卡賓，又稱碳賓或碳烯，是一種極不穩定的碳中間體。碳原子有4個價電子，需要形成4個共價鍵達到穩定，就像甲烷的分子結構是一個碳原子與四個氫原子形成共價鍵。但卡賓中的碳有2個鍵和2個未成鍵的孤電子，碳的2個未成鍵孤電子使它成為一種缺電子體，極易與其他電子對反應，因此極度活潑。

　　卡賓中的孤電子就像吸鐵石一樣吸引著其他原子或分子。卡賓會被空氣中的氧氣迅速氧化成醛、酮或羧酸，會與水反應生成醇或烯烴。極其活躍的反應性質讓它們幾乎無法在環境中獨立存在，十分短命。

　　卡賓結構丨圖片來源：參考文獻[1]

　　卡賓的存在和反應特性使其在有機合成領域具有重要作用。卡賓就像是構建復雜有機分子的萬能鑰匙，能生成環丙烷、烯烴、醇等多種結構物質。同時，卡賓還能作為中間體參與包括金屬催化反應在內的多種化學反應，對卡賓的研究有助于科學家理解有機反應機理。但是卡賓十分不穩定，生成后瞬間分解，難以直接捕捉或觀察，直接研究卡賓的難度極大。

　　跨越67年的“超前認知”——Breslow假說

　　在上個世紀，科學家們知道硫胺素作為輔酶參與多種關鍵的生化反應，但無法解釋其具體的作用機制。Breslow通過模型系統研究了硫胺素的作用機制。最終提出了硫胺素在催化過程中會形成兩性離子中間體，也就是同時帶有正負電荷但整體電中性的高能結構。這種中間體由硫胺素分子中的噻唑環失去一個質子后形成，具有相對穩定的結構。兩性離子中間體通過攻擊底物的羰基碳，形成高活性的“活性醛”中間體，進而促進脫羧、轉酮等反應。

　　Breslow通過氘標記技術追蹤硫胺素分子在催化反應中的變化。將硫胺素置于重水中反應一定時間后，檢測分子中氘原子的取代情況，結果發現硫胺素分子中噻唑環上的氫成功被氘取代。科學家推斷，硫胺素分子在催化反應過程中，其中的氫原子可能以質子的形式失去，從而形成兩性離子中間體。氘標記實驗為硫胺素在催化過程中可能發生的化學變化提供了重要的證據。因此，Breslow提出了他的假說：維生素B1輔酶硫胺素能夠在水中生成一種名為卡賓的活性分子。

　　硫胺素（Ia）和焦硫酸硫胺素（Ib）分子結構丨圖片來源：參考文獻[4]

　　在假說提出的時代，受限于當時的表征技術，在實驗過程中無法直接觀察到硫胺素催化反應中的兩性離子中間體，因此缺乏直接證據闡明其機制。同時，兩性離子中間體可能非常不穩定，在水溶液中的濃度很低，這使得直接觀察和鑒定變得極為困難。

　　此外，在Breslow假說提出之前，科學界對酶催化機制的主流理解是：酶通過降低反應活化能、穩定過渡態或形成中間復合物來加速化學反應。而Breslow的假說中提出了一種非傳統的催化機制，即硫胺素通過生成高活性的兩性離子中間體來催化代謝反應，與當時的主流理論存在差異，增加了其接受難度。

　　主流理解中酶催化過渡態降低反應活化能原理示意圖丨圖片來源：參考文獻[2]

　　當代科學家如何讓卡賓在水中“存活”

　　在2025年，美國加州大學Raviprolu團隊成功制備出一種在水中表現出極高穩定性的卡賓分子。這一發現不僅驗證了Breslow假說的正確性，還顛覆了化學界對卡賓穩定性的傳統認知。

　　研究團隊利用功能化碳硼烷團簇作為配體，通過全氯化策略制備了卡賓前體，并通過添加鋰雙（三甲基硅基）酰胺（LiHMDS）生成一種具有獨特 “籠子結構”的目標卡賓。這種籠狀結構通過物理阻隔的方式，為卡賓中心提供了立體位阻保護。

　　pKa是酸解離常數的負對數，它反映了分子給出質子的能力。研究團隊通過密度泛函理論（DFT）計算，不斷優化pKa值，設計特定取代基的前體分子，使卡賓在水中更易釋放且生成后不易被水“攻擊”。前體分子釋放卡賓后，剩余部分能與水形成氫鍵網絡，進一步降低卡賓與水接觸的概率。最終得到“超穩定卡賓”。

　　研究者利用核磁共振光譜對卡賓進行動態追蹤，通過對卡賓特征化學位移信號的長期監測，證明了其在水溶液中能穩定存在。此外，利用單晶X射線衍射對卡賓結構進行解析，晶體學數據顯示，卡賓被包裹在籠狀結構中的空間構型與理論設計相符，證實了空間保護機制。長期穩定性實驗表明，新設計的卡賓在水中可穩定存在長達6個月。Breslow的猜想在歷經幾十年的爭議后，終于在今天獲得了確鑿的實驗證據支持。

　　卡賓合成與測定（A）卡賓類化合物的合成；（B）三維空間填充模型；（C）繪制至50%概率的熱橢球圖丨圖片來源：參考文獻[3]

　　水中卡賓的應用潛力：綠色化學的希望

　　傳統卡賓催化反應通常在無水條件下進行，使用苯、四氫呋喃、N,N-二甲基乙酰胺等有機溶劑來滿足反應需求。這些溶劑不僅對環境造成污染，還可能對實驗人員的健康構成威脅。而水作為一種普遍可用、清潔、安全的溶劑，水中卡賓催化反應能夠避免使用這些有毒試劑，從而減少環境污染和健康風險。

　　卡賓催化反應在藥物合成中有著廣泛的應用。卡賓可以作為小分子催化劑參與Diels-Alder反應、環合反應、催化安息香縮合反應等，也可以與金屬配位催化各種偶聯反應和烯烴復分解反應，從而合成出具有特定生物活性的藥物分子。在水中實現高效的卡賓催化反應，不僅能提高藥物合成的效率和產物純度，更有助于開發更環保、更高效的藥物合成路線，推動新藥研發。

　　在材料制造領域，水中卡賓催化反應可以用于合成新型高分子材料、納米材料等，這些材料在能源、環保、生物醫學等領域具有較高的應用價值。水中卡賓催化反應的應用有助于推動材料制造過程的綠色化和可持續發展，減少對環境的影響，同時提高材料的性能。

　　結 語

　　看似“瘋狂”的Breslow假說，在67年后的今天，終于被科學家們證實：卡賓，真的能泡在水里！這一突破性的發現，不僅是對Breslow假說的有力驗證，更是化學領域的一次重大飛躍。它修正了傳統理論中卡賓與水不相容的認知局限，揭示了卡賓在水中穩定存在的奧秘，為卡賓的化學發展開辟了新方向。

　　參考文獻

　　[1]黃惠玲.卡賓的結構及其反應[J].新疆教育學院學報, 1999(3):6.

　　[2]鈕吉爾. 酶的催化機制新探[J].自然雜志, 1989(8):5.

　　[3]Varun Tej Raviprolu et al., Confirmation of Breslow’s hypothesis: A carbene stable in liquid water. Sci. Adv.11, eadr9681(2025). DOI:10.1126/sciadv.adr9681

　　[4]R. Breslow, On the mechanism of thiamine action. iv.1 evidence from studies on model systems. J. Am. Chem. Soc. 80, 3719–3726 (1958). DOI: 10.1021/ja01547a064

　　[5]A.Berkessel, V. R. Yatham, S. elfert, J.-M. neud?rfl, characterization of the key intermediates of carbene-catalyzed umpolung by NMR spectroscopy and x-ray diffraction: Breslow intermediates, homoenolates, and azolium enolates. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 52, 11158–11162 (2013).

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