無論原發(fā)腫瘤的來源如何，轉移仍然是癌癥相關死亡的主要原因。然而，控制不同癌癥轉移階段的核心基因調控程序仍然知之甚少。2025年1月，Molecular Cancer雜志發(fā)表題為Pan-cancer drivers of metastasis的研究論文。作者所用數(shù)據(jù)皆為公共數(shù)據(jù)！所以，想法的高度以及你每一步的推進決定了你文章的高度！作者通過單細胞轉錄組分析研究了這一問題，涵蓋六種癌癥類型的超過兩百名轉移性和非轉移性腫瘤患者。該研究揭示一個預后核心基因特征，為理解癌癥整體和單細胞層面的轉移進展中驅動轉移的復雜細胞動態(tài)和基因調控網(wǎng)絡提供了見解。

通過對不同轉移階段中活躍的轉錄因子網(wǎng)絡進行解析，結合功能擾動，作者確定 SP1 和 KLF5 作為關鍵調節(jié)因子，它們分別在多種癌癥類型轉移中充當轉移的驅動者和抑制者。通過在癌細胞中體內和體外敲除SP1，揭示了其在驅動癌細胞存活、侵襲性生長和轉移性定植中的作用。此外，隨著轉移的進展，腫瘤細胞和微環(huán)境通過WNT 信號通路越來越多地進行交流，這由SP1 驅動。進一步驗證這些觀察結果，藥物再利用分析確定具有抗轉移特性的不同FDA 批準藥物，包括針對各種癌癥的WNT 信號通路抑制劑。

思路總結：作者通過大樣本想得到癌癥轉移的共性，通過單細胞分析發(fā)現(xiàn)了SP1基因以及其與WNT通路的關系，實驗驗證其效果，藥物再利用分析去補充！

學習思路：

1.拿到大樣本怎么聚焦自己的點？表達分析：跨癌種整合整合6種癌癥的222例患者單細胞轉錄組數(shù)據(jù)，通過ACTIONet算法識別保守的轉移相關基因模塊。臨床關聯(lián)驗證：利用TCGA泛癌數(shù)據(jù)驗證286基因特征，高評分患者無復發(fā)生存顯著更差（圖1F）。空間定位：結合空間轉錄組證實特征基因在腫瘤侵襲前沿富集（圖2D-E），強化生物學相關性。【作者整篇運用各種方法和包展開敘述、驗證，值得細細品味】

2.如何發(fā)現(xiàn)這個基因？轉錄網(wǎng)絡分析：CellRank揭示轉移軌跡中SP1（促轉移）和KLF5（抑轉移）的調控作用。功能驗證：SP1敲除降低3D侵襲和肺定植能力（圖8F-G）。KLF5敲除則增強轉移表型（圖8C-D）。臨床證據(jù)：轉移灶中SP1表達顯著高于原發(fā)灶（圖7C）。

3.基因如何過渡到通路？WNT通路激活：高轉移細胞中WNT信號強度遞增（圖5H），SP1直接結合WNT7B/DVL1等基因遠端調控區(qū)（圖7G-H）。細胞互作：內皮→上皮細胞的WNT3A-FZD8信號傳遞驅動轉移（圖5C-G）。首次揭示SP1通過遠端調控元件激活WNT通路，推動轉移。

4.藥物再利用分析的核心。計算篩選：通過ASGARD分析，預測Vorinostat（HDAC抑制劑）等5種FDA批準藥物可逆轉轉移基因特征（圖6B）。機制驗證：Vorinostat通過降解β-catenin抑制WNT信號（圖6C），體外顯著抑制癌細胞遷移（圖9I-J）【老藥新用，快速轉化至臨床潛力大】。

芒果之見：這篇文章思路清晰，干濕結合，從轉移表型入手，通過公共數(shù)據(jù)挖掘找到關鍵基因，再借助藥物分析算法，找到可用的藥物靶點，發(fā)到20分+的期刊！ 用別人的數(shù)據(jù)，發(fā)自己的文章。 值得借鑒！