撰文丨菠蘿西瓜

過繼細胞療法，尤其是嵌合抗原受體 T 細胞 （ CAR - T ） 療法，徹底改變了 B 細胞惡性腫瘤的治療。如今， CD19 CAR-T 細胞已成為彌漫大 B 細胞淋巴瘤 （ DLBCL ） 二線治療的參考療法， 而 DLBCL 是 B 細胞惡性腫瘤中最常見的亞型。最近的研究表明，腸道菌群組成可能是 CAR-T 細胞療效的預測性生物標志物。事實上，在一組 B 細胞惡性腫瘤患者中， CAR-T 細胞輸注前使用廣譜抗生素 （ ATB ） 與較差的無進展生存期和總生存期相關。雖然 CAR-T 細胞輸注前使用 ATB 可能與較高的腫瘤負荷和較差的體能狀態混淆，但研究還發現，不同腸道菌群（例如埃格擬桿菌、乳酸瘤胃球菌、真桿菌屬和嗜粘蛋白阿克曼氏菌 [ Akkermansia muciniphila ] ）的流行與 B 細胞惡性腫瘤的 CAR-T 細胞反應性相關。同樣，開創性的報告和隨后的廣泛分析預示著，在各種實體惡性腫瘤中，無論是否聯合化療，在免疫檢查點阻斷治療期間， ATB 都會對臨床結果產生有害影響。為支持這些發現，在晚期黑色素瘤患者中進行的三項 I 期臨床試驗揭示 了通過糞便菌群移植來利用腸道菌群規避原發性耐藥或增強免疫檢查點抑制劑（ ICB ）療效的潛力 。

雖然 CAR-T 細胞療法代表了血液系統惡性腫瘤免疫療法的突破性進展，并且在實體瘤治療中也具有良好的前景，但約 40% 的彌漫大 B 細胞淋巴瘤患者表現出對 CAR-T 細胞的原發性耐藥，表現為輸注后 3 至 6 個月內治療失敗。因此，迫切需要提高這一緩解率，或許可以通過組合療法來實現。通過調節宿主的上皮、免疫和代謝功能，以腸道菌群為中心的干預措施可能是一種有價值的策略，它獨立于目前正在研究的細胞內干預措施，并可能與細胞內干預措施產生協同作用。

近日 ，來自 法國 古斯塔夫·魯西研究所 （ Institut Gustave Roussy ） 的 Camille Bigenwald 教授 在 Cancer Discovery 雜志上發表文章 Gut microbiota modulation through Akkermansia spp. supplementation increases CAR-T cell potency 。 在本研究 表明 ， 接受 CAR-T 細胞治療的 B 細胞淋巴瘤患者存在嚴重的腸道菌群紊亂及相關代謝問題，從而限制了 CAR-T 療法的療效。通過口服補充 Akkermansia 菌來重塑腸道菌群生態系統，可誘導 CAR-T 細胞在骨髓中 駐留 和 Tc1 分化，并以 芳烴受體 （ AhR ） 依賴的方式促進腫瘤控制 。

在本研究中， 研究團隊著力 探討腸道菌群在抗 CD19 CAR-T 細胞療法中，在患者和臨床前同基因腫瘤模型中，從分類學和代謝水平上對臨床的相關性 。研究團隊 通過縱向糞便宏基因組學與血漿代謝組學相結合，研究了一組確診為 B 細胞惡性腫瘤的患者在輸注商用 CD19 CAR-T 細胞后，與 CAR-T 細胞衰竭相關的腸道菌群變化。 研究結果表明， CAR-T 細胞預處理（淋巴細胞清除化療）、廣譜 ATB 和 / 或 CAR-T 細胞輸注誘導了嚴重的腸道菌群失調，其特征是菌種豐富度顯著降低 、 sMAdCAM-1 下調 和 Akkermansia 菌種減少 ， 并 揭示 與治療耐藥性相關 。 進一步 研究發現，包含嗜粘蛋白阿克曼氏菌 （ Akkermansia muciniphila ） 的獨特腸道菌群特征以及用拓撲評分計算的平衡評分與臨床反應、 CAR-T 細胞 CD4/CD8 倒置比、骨髓中的蓄積和 Tc1 極化相關。 研究團隊 利用免疫功能正常的高級別 B 細胞淋巴瘤 小鼠模型首次提出了概念驗證，證明腸道中 Akkermansia 菌 的流行、 CD8 + CAR-T 細胞的骨髓駐留以及小鼠 CD19 CAR-T 細胞效價增強之間存在因果關系。從機制上講 ， 口服 Akkermansia 菌 可增加 CAR-T 細胞向骨髓浸潤，逆轉 CD4/CD8 CAR-T 細胞比例，促進 Tc1 CD8 + T 細胞極化，并 同時 促進色氨酸衍生的吲哚代謝物的釋放，從而更 好地控制腫瘤。 而 當 CAR-T 細胞因基因缺陷而缺乏吲哚受體（芳烴受體， Ah R ）時，補充 Akkermansia 菌株的臨床益處便會消失。 由此表明 Akkermansia 菌至少部分 是 通過芳烴受體 （ AhR ） 激動劑發揮作用，可能通過其釋放的吲哚發揮作用，盡管吲哚不能完全替代活菌來優化 CAR-T 效價 。綜上 研究結果表明，補充 Akkermansia 菌可以提高腸道 Akkermansia 缺陷患者的 CAR-T 細胞 療效。

綜上所述 ， 本研究表明，接受 CAR-T 細胞治療的 B 細胞淋巴瘤患者存在嚴重的腸道菌群紊亂及相關代謝問題，從而限制了 CAR-T 療法的療效。通過口服補充 Akkermansia 菌來重塑腸道菌群生態系統，可誘導 CAR-T 細胞在骨髓中駐留和 Tc1 分化，并以芳烴受體（ AhR ）依賴的方式促進腫瘤控制 。

原文鏈接：https://doi.org/10.1158/2159-8290.CD-24-1230

制版人：十一

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