近日，西安交通大學 基礎醫學院丁毅研究員聯合西安交通大學口腔醫院趙華翔副研究員 、西安交通大學第二附屬醫院尹春燕副研究員和 西安交通大學 附屬 兒童醫院黃惠梅主任醫師 在 期刊Advanced Science上發表了題 為Exome sequencing reveals the genetic architecture of non-syndromic orofacial clefts and identifiesBOCas a novel causal gene的 研究論文 。

非綜合征型唇腭裂（ n onsyndromic orofacial cleft s ， NSOFC s ）是口腔頜面部最常見的先天性發育畸形，嚴重影響患者的外貌、口頜功能及心理健康。該疾病由 遺傳因素、 環境因素 及其相互作用 共同所致【1】 。然而，目前已知的致病基因僅能解釋其部分遺傳效應【2】 。為 進一步 揭示 NSOFC s 的遺傳結構，研究團隊對 214 例 NSOFC s 患者進行外顯子組測序 （ e xome sequencing ， ES ） 。結果不僅證實了 NSOFC s 存在顯著的遺傳和等位基因異質性，還發現了包括 BOC 基因在內的多個 與 NSOFC s 發生相關的 新 變異。 隨后， 研究團隊通過一系列功能實驗 揭示了 B OC 基因罕見變異 與 NSOFC s 發生 之間的關聯。 該研究提出 NSOFC s 的雙 基因 拮抗遺傳模式， 這一 模型 為 NSOFC s 及其它 復雜遺傳疾病的病因 學 研究提供 了 新視角 。

研究團隊 從中國 西部 漢族人群中招募了 214 例 NSOFC s 病例進行外顯子 組 測序。采用 包括 Elizabeth J. Leslie 等【2】 報道 的 418 個唇腭裂（ orofacial cleft s ， OFC ） 相關 基因 ， 及 154 個 OFC 相關信號通路基因的組合進行變異篩選，鑒定出大量 與 O FC 發生相關的 候選變異 ，其中包括 127 個 “ 致病 / 可能致病 ” （ P/LP ）變異，分布于 80 個基因中 。而這 80 個基因中，有 11 個 不在 已報道的 418 個唇腭裂 相關 基因中， 為 新的唇腭裂致病候選基因 。 進一步的生物信息學分析不僅 體現了 N S OFC s 的等位基因異質性 和 遺傳異質性 ，也提示 影響唇腭裂相關信號通路的遺傳變異更可能是 唇腭裂的 致病 變異 ，應優先進行功能驗證。

圖1. 214例NSOFCs患者的外顯子測序

BOC 基因 編碼 SHH 信號 通路的 輔 受體。 在這些新 變異中，研究團隊聚焦于 3 個 BOC 基因罕見變異，通過體外細胞分子實驗及體內斑馬魚胚胎實驗，證實這些變異均為失活型變異。 有趣的是 ， 研究團隊還同時發現一個 NSOFC s 遺傳家系， 受累患者僅表現 出 唇隱裂 。外顯子測序顯示受累患者 同時攜帶 SHH 信號通路中的 BOC 基因 無義 變異 p.R681X 和 GLI2 基因 激活型變異 p.A543G 。隨后的功能研究發現 ， GLI2 p.A543G 的 功能 激活效應可部分補償 BOC p.R681X 功能 失活導致的 下游 信號下調 ，這揭示 了該家系 N SOFC s 患者 攜帶 B OC 無義突變卻僅表現出輕微唇裂表型的原因 。 基于 此 ，研究團隊提出 NSOFC s 的 雙基因拮抗 遺傳 模式 ， 該 遺傳模式 揭示兩個等位基因的拮抗作用在 N SOFCs 發生中的功能，有別于 已知的 雙基因遺傳 模式 （ digenic inheritance ； 兩個等位 基因 的 協同 作用導致疾病發生），為 解釋 N SOFCs 及其它復雜 遺傳疾病中的不完全外顯（ i ncomplete penetrance ）和 可變表現度 （ v ariable expressivity ）提供了新的視角。

圖2. BOC失活突變導致NSOFCs的分子機制圖及其雙基因拮抗遺傳模式圖

西安交通大學 基礎醫學 院丁毅 研究員、西安交通大學口腔醫院趙華翔副研究員、西安交通大學第二附屬醫院尹春燕副研究員以及西安交通大學附屬兒童醫院黃惠梅主任醫師 為本研究的共同通訊作者。西安交通大學博士研究生何青，北京大學口腔醫院于敏 博士 和西安交通大學口腔醫院碩士研究生焦鈺鏵 為 共同 第一作者。

原文鏈接：https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/101002/advs.202412073

制版人：十一

參考文獻

1 . Dixon MJ, Marazita ML, Beaty TH, Murray JC. Cleft lip and palate: understanding genetic and environmental influences.Nat Rev Genet. 2011;12(3):167-178.

2. Diaz Perez KK, Curtis SW, Sanchis -Juan A, et al. Rare variants found in clinical gene panels illuminate the genetic and allelic architecture of orofacial clefting .Genet Med.2023;25(10):100918.

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