整理：雨過天晴

審核：沈益君教授、鷹版

在泌尿系統腫瘤疾病譜中，尿路上皮癌無論是發病率還是死亡率均處于高位，尤其當病情進展至晚期或發生轉移時，患者的五年生存率顯著降低，疾病防治形勢嚴峻。近年來，抗體偶聯藥物（ADC）的問世為尿路上皮癌治療帶來了革命性突破，相較于傳統化療，在延長患者生存期方面展現出顯著優勢，為晚期尿路上皮癌患者開辟了全新的治療路徑。

在這篇文章中，小編提煉了復旦大學附屬腫瘤醫院沈益君教授于6月12日在“ASCO前沿洞見：點亮尿路上皮癌患者新希望航道”直播中的精彩內容，旨在幫助患者及家屬全面了解尿路上皮癌相關疾病知識，科學認識前沿治療手段，從而更從容地參與治療決策。

問：很多尿路上皮癌患者因為“血尿”就醫，哪些檢查可以區分“血尿”的誘因是炎癥還是腫瘤？哪些癥狀可能是尿路上皮癌的危險信號？

沈益君教授：血尿是泌尿系統疾病常見的臨床表現，多種泌尿系統疾病如炎癥、結石等均可引發，腫瘤也是誘因之一。尿路上皮癌較為特異性的癥狀便是血尿，臨床就診患者中，約70%-80% 以此癥狀前來就醫。腫瘤導致的血尿，尿液常呈現淡紅色、鮮紅色、深紅色，或伴有小血塊。其顯著特征為無痛性，與結石、感染等泌尿系統疾病引發的血尿不同，后者往往伴隨疼痛或尿頻、尿急、尿痛等明顯尿路刺激癥狀。雖然小部分尿路上皮癌（如膀胱癌）患者也會出現尿路刺激癥狀，但僅占患者總數的10%左右。

由于血尿、排尿異常等癥狀在多種泌尿系統疾病中均可能出現，且部分患者的血尿呈一過性、間歇性，例如多喝水后癥狀次日消失，這極易造成臨床誤診或診療延遲。因此特別提醒廣大患者，一旦發現尿液顏色發紅，務必及時就醫。

問：尿路上皮癌和膀胱癌是什么關系？臨床中常說的尿路上皮癌“低級別”和“高級別”是什么意思？

沈益君教授：尿路上皮癌屬于病理學診斷范疇。在泌尿系統中，與尿液接觸的器官，如膀胱、腎臟、輸尿管、前列腺及尿道，若發生惡性腫瘤，均可能是尿路上皮癌。按器官部位劃分，可分為上尿路（腎盂、輸尿管）和下尿路（膀胱、前列腺、尿道）。其中，膀胱癌是尿路上皮癌的主要發病部位，約90%以上的膀胱癌屬于尿路上皮癌，僅少數為腺癌、鱗癌或神經內分泌癌等少見類型 。在我國，上尿路尿路上皮癌發病率高于西方國家，這類癌癥發病隱匿，患者確診時多已處于中晚期，腫瘤侵襲性強，預后相對較差。

關于尿路上皮癌的“低級別”和“高級別”，以及早期病理報告中的 1、2、3 級分類，其依據是腫瘤組織的分化程度，即顯微鏡下腫瘤細胞的成熟度，以此判斷腫瘤的惡性程度。高分化（一級）腫瘤細胞成熟度高，惡性程度低；低分化（三級或高級別）腫瘤細胞成熟度低，惡性程度高。不過需要注意，腫瘤的“級別”與“分期”是不同概念。分期主要依據患者就診檢查結果，判斷疾病處于早期、中期還是晚期，它直接影響患者的生存預后及治療方案。臨床上，中晚期尿路上皮癌多表現為高級別腫瘤，但也存在部分早期高級別尿路上皮癌病例。

問：目前，我國晚期尿路上皮癌患者主要有哪些治療方式？整體的治療格局如何？

沈益君教授：尿路上皮癌是泌尿系統常見的惡性腫瘤，臨床上大部分患者為早期尿路上皮癌，在膀胱癌患者中尤為明顯，約70%-80%的膀胱癌患者初診時處于早期階段，這部分患者預后相對較好。不過，仍有部分患者經治療后會進展為中晚期膀胱尿路上皮癌。總體而言，局部晚期或轉移性尿路上皮癌患者占比約為5%-7%。

對于局部晚期或轉移性尿路上皮癌患者，治療以全身系統藥物治療為主。其藥物治療的發展歷程也經歷了多個階段：首先是傳統化療，通過細胞毒性藥物作用，雖能殺傷腫瘤細胞，但也會損傷正常細胞；其次是以免疫檢查點抑制劑為代表的免疫治療，這類藥物自2015年后陸續研發上市，為患者提供了新選擇。盡管在實體瘤中，免疫治療對尿路上皮癌效果相對較好，但其臨床有效率僅10%-20%，療效仍無法完全超越化療。近年來，抗體偶聯藥物的 (ADC)問世開啟了尿路上皮癌系統治療的新時代。這類藥物以特定靶點作用于尿路上皮癌，無論是一線還是二線治療，其有效率均顯著高于化療和免疫治療時代，患者生存時間大幅延長，與傳統含鉑化療相比近乎翻倍。當前，抗體偶聯藥物與免疫檢查點抑制劑聯合使用，顯著提升了晚期尿路上皮癌患者的生存期與生活質量。

問：抗體偶聯藥物(ADC)藥物和傳統治療方式相比，有何區別？目前，在尿路上皮癌領域有哪些ADC藥物？

沈益君教授：ADC 藥物即抗體偶聯藥物（Antibody-Drug Conjugate），它將細胞毒性藥物連接至抗體上，該抗體靶向腫瘤細胞上高表達的特定靶點，本質上是一種靶向化療，也可稱為“生物制導的靶向化療”。其最大優勢在于精準性，這大幅增強了化療藥物對腫瘤細胞的殺傷力，同時減少了對正常細胞的影響，顯著降低了不良反應。

目前，全球范圍內在尿路上皮癌治療中展現出明確療效的ADC藥物共有四種：靶向特定靶點Nectin4的維恩妥尤單抗（簡稱EV）；靶向HER2靶點的德曲妥珠單抗、維迪西妥單抗；以及靶向TROP-2的戈沙妥珠單抗。其中，有三種藥物已獲批用于治療尿路上皮癌相關適應癥。由于這三種藥物的作用靶點不同，其在實際應用中存在差異，包括總體療效、適用人群及安全性等方面均有所區別。

問：在不久前的ASCO大會中，公布了Nectin-4 ADC藥物聯合免疫治療取得的突破性進展。請對最新的研究數據進行解讀，聯合療法更適合哪類患者使用？

沈益君教授：Nectin-4是一種細胞粘附蛋白，在尿路上皮癌中表達率極高，既往研究顯示，約90%-95%的患者腫瘤細胞均有該蛋白表達。今年1月，我國批準靶向Nectin-4的單抗聯合免疫治療用于局部晚期或轉移性尿路上皮癌患者，這一批準源于此前國際上開展的三期隨機對照EV-302研究。

該研究數據令人振奮，與傳統化療相比，聯合治療顯著延長了患者生存期，中位總生存期從16個月提升至33.8個月，中位無進展生存期從6.3個月翻倍至12.5個月。在今年ASCO大會公布的EV-302研究探索性分析中，800多名患者被隨機分配至聯合治療組與化療組，結果顯示：聯合治療組疾病完全緩解和部分緩解的比例達67.5%，顯著高于化療組的44.2%；完全緩解率更是達到30.4%，達到化療組14%的兩倍還多。這意味著約三分之一的患者通過該ADC聯合免疫治療后，有望實現腫瘤完全清除，達到臨床治愈目標。

值得關注的是，聯合治療在不同預后特征的患者群體中均展現出良好療效，包括既往預后較差的肝轉移患者及上尿路病變患者。此外，所有意向治療人群的中位治療持續時間為9.4個月，臨床完全緩解患者的治療持續時間接近22個月，不僅療效持久，且通過調整治療方案，不良反應可控，治療窗口期約為意向治療人群的兩倍，突破了傳統緩解后停藥的局限，提示患者在腫瘤出現退縮后持續治療，或可獲得更佳療效。

問：ADC藥物在尿路上皮癌的應用現狀如何？在ASCO 2025會議上，還有哪些創新研究或生物標記物值得患者關注和期待？

沈益君教授：ADC藥物聯合免疫治療在尿路上皮癌中展現出顯著的協同增效作用。其中，ADC聯合PD-1的“黃金組合”在尿路上皮癌治療效果尤為突出，是目前所有實體瘤中首個呈現如此優異療效的藥物組合。從臨床數據來看，無論是長期隨訪結果，還是針對不同亞組患者（如上下尿路癌、淋巴結轉移或合并肝轉移患者）的分析，這類聯合治療方案均能使患者生存期獲得不同程度的改善，療效顯著優于標準化療。

在ASCO 2025會議中，多項研究成果值得關注。例如EV-103研究公布的三年療效數據顯示，對于順鉑不耐受的肌肉浸潤性膀胱癌（MIBC）患者，使用相關ADC藥物不僅近期效果良好，安全性也較為可觀。這些研究成果表明，免疫聯合ADC方案已成為晚期尿路上皮癌一線治療的主流模式，極大地推動了尿路上皮癌治療格局的革新。

問：ADC藥物的用藥時長一般是多長時間？多久會起效？如何保證藥物的療效最大化？

沈益君教授：關于ADC藥物的用藥時長與使用方法，其起效相對較快，部分患者用藥一個療程后即可初見成效，而免疫治療起效時間則相對滯后。臨床實踐中，評估治療效果需以客觀影像學檢查（如病灶部位拍片）為標準，不能僅依據患者主觀感受。若患者各方面條件允許，包括能夠耐受藥物不良反應且經濟能力可支撐，建議足量足療程用藥，在無明顯不可耐受不良反應的情況下，可持續用藥，以實現治療獲益的最大化。

問：很多患者常因經濟原因無奈改變了原來的治療方案。那么，目前有哪些辦法可以減輕患者的治療負擔？

沈益君教授：當前，我國居民已基本覆蓋基本醫療保險。在此基礎上，國家積極推進多層次醫療保障體系建設，各地推出了多種補充保險。例如上海的“滬惠保”、廣州的“穗歲保”、成都的“惠蓉保”、深圳的“惠民保”等，這些商業補充保險能進一步減輕患者的經濟壓力。

以上海“滬惠保”為例，它切實為患者減輕了醫療負擔。曾有一位尿路上皮癌患者，去年投保“滬惠保”，今年病情出現轉移，需采用ADC聯合免疫治療。根據“滬惠保”報銷政策，若該患者此前未使用過大病醫保，可報銷治療費用的70%；若已使用過大病醫保，也能報銷50%，顯著緩解了患者的經濟負擔。

問：ADC藥物常見的副作用有哪些，又有哪些需要患者特別注意？患者在發現相關問題時可以如何應對，什么情況下需要立即就醫處理？

沈益君教授：任何藥物都可能產生不良反應，ADC藥物相較于傳統細胞毒性化療藥物，總體不良反應發生率更低，尤其是三級及以上的嚴重不良反應顯著減少。不過，ADC藥物與免疫治療藥物仍存在一些特殊不良反應，主要體現在以下方面：

周圍神經病變：患者多表現為四肢遠端麻木，少數會出現運動神經受損，嚴重時可能導致行走困難，產生如踩棉花般的不穩感，或影響手部精細動作，如難以順利扣紐扣。多數情況下，周圍神經病變癥狀較輕，僅表現為輕微麻木，不影響正常運動。若出現相關癥狀，可通過補充維生素等營養神經藥物緩解，部分藥物也能減輕不適反應。對于嚴重病例，需暫停使用ADC藥物，待癥狀改善后重新評估是否可繼續用藥。

皮膚不良反應：可能出現斑丘疹、水泡或脫發等癥狀。在治療首個周期，患者及家屬需密切觀察皮膚變化，一旦發現皮疹，建議及時拍照留存，并反饋給醫生。若皮疹范圍擴大或出現水泡，必須立即告知醫生，以便及時處理。

眼部問題：可能引發角膜炎癥、干眼癥等，三級及以上嚴重眼部不良反應發生率約為7/1000，出現此類癥狀時，前往眼科進行人工淚液等對癥治療，通常可得到有效緩解。

高血糖：ADC藥物與免疫治療均可能導致血糖升高，判斷具體致病藥物需專科醫生介入。對于本身存在糖尿病或高血糖風險的患者，治療期間應密切監測血糖。若血糖波動較大，需及時聯系內分泌科醫生評估是否需要暫停治療；若只是輕微波動，可通過調整藥物（如胰島素用量）進行控制。

其他少見反應：還可能出現胃腸道不適、肝功能指標異常等，多數癥狀較輕。治療過程中，患者和醫生需做好記錄與監測，及時給予妥善治療。

問：目前ADC藥物的聯合方案主要是與PD-1抑制劑的聯合，在帶來藥物療效提升的同時，聯合方案會不會也帶來副作用的疊加？臨床上如何判斷不良反應與藥物的相關性？

沈益君教授：總體而言，ADC聯合免疫檢查點抑制劑（PD-1抑制劑）雖顯著提升了治療效果，但不良反應總體發生率確實有所上升。不過，三級及以上的嚴重不良反應比例與單藥使用相比，并未顯著增加。

臨床應用中，需重點關注呼吸系統、皮膚黏膜等具有特征性的不良反應。若未能及時發現和處理，可能導致癥狀加重，進而影響后續治療。但不必因不良反應而對聯合治療方案產生顧慮，這類藥物在國內外均已廣泛應用多年，只要能夠及時識別并妥善處理不良反應，患者仍可獲得良好的治療轉歸。至于不良反應與藥物的相關性判斷，通常需要結合患者用藥史、癥狀出現時間、進展特點，以及停藥或調整藥物后的反應變化等多方面因素，由專業醫生進行綜合評估。

問：對于合并腎功能損傷的老年尿路上皮癌患者，如何選擇治療方案？如何管理尿路上皮癌治療與其他藥物的相互作用？

沈益君教授：在傳統化療時代，腎功能是評估患者能否接受化療及如何制定化療方案的重要指標。而ADC藥物對腎功能的要求相對寬松，以Nectin4靶點的ADC為例，對于特殊人群，如65歲以上老年人，以及存在輕、中、重度腎功能不全，或僅有輕度肝功能異常（表現為ALT或AST輕度升高）的患者，多數無需調整標準劑量。不過，對于既往已存在中重度肝功能損害的患者，需經臨床醫生進行合理治療，待肝功能指標恢復至合理范圍后，再考慮應用ADC藥物。

既往研究顯示，與肝功能正常患者相比，無論是接受過治療還是未接受過治療、存在輕度肝損的尿路上皮癌患者，使用ADC藥物時的暴露劑量并無顯著差異。這表明，老年人群以及合并腎功能損傷或輕度肝功能損傷的患者，均可考慮使用ADC藥物。

在藥物相互作用管理方面，尿路上皮癌治療藥物與其他藥物合用時，可能通過影響藥物代謝酶（如細胞色素P450酶系）、轉運體（如P-糖蛋白）等機制，改變彼此的血藥濃度，進而影響療效或增加不良反應風險。臨床醫生需詳細了解患者正在使用的其他藥物，參考藥品說明書、藥物相互作用數據庫等資料，評估潛在風險。必要時，調整藥物劑量、更換藥物或加強監測，以確保治療安全有效。同時，患者也應主動告知醫生正在服用的所有藥物，包括處方藥、非處方藥、保健品等，便于醫生全面評估并制定合理的治療方案。

沈益君 教授

復旦大學附屬腫瘤醫院

泌尿外科主任醫師、醫學博士、碩士生導師

美國MD Anderson癌癥中心和德州大學醫學院訪問學者

國家衛健委高級人才評價專家

中國臨床腫瘤學會(CSCO)尿路上皮癌專家委員會委員

中國抗癌協會泌尿男生殖系腫瘤專業委員會膀胱癌學組委員

上海市醫師協會泌尿外科醫師分會委員

上海市抗癌協會泌尿腫瘤專業委員會委員

上海市泌尿外科臨床質控中心督察組專家

《Journal of Clinical Oncology》中文版泌尿分冊編委

《中華男科學雜志》通訊編委

長期從事泌尿男生殖腫瘤的診斷、預防和綜合治療，擅長腹腔鏡和達芬奇機器人輔助下膀胱癌根治術，保留性功能的膀胱癌根治術，原位新膀胱術，保膀胱綜合治療

作為課題負責人主持國家自然科學基金，上海市自然科學基金，上海申康重大臨床研究項目，上海市衛計委等課題，研究成果被納入NCCN膀胱癌診治指南。主編 《浸潤性膀胱癌》，參編《實用外科學》，《實用腫瘤外科學》等“膀胱腫瘤”章節。